Reazioni Idiosincrasiche

L’idiosincrasia è una reazione avversa di suscettibilità individuale, imprevedibile, che può causare un danno di proporzioni rilevanti. È uno dei tre sottotipi delle Reazioni Avverse di Tipo B (bizzarre) (accanto alle patologie indotte da farmaci e alle reazioni da ipersensibilità). Si ritiene abbiano una base dismetabolica, spesso un deficit enzimatico geneticamente determinato che impedisce il corretto smaltimento del farmaco, anche se il meccanismo non è del tutto chiarito.

In questi casi ridurre la dose non previene la reazione: anche una piccola quantità di farmaco, scontrandosi con il quadro metabolico particolare del soggetto, scatena la tossicità.

Esempi

• Cloramfenicolo (vecchio antibiotico): in rari casi provoca anemia aplastica, cioè un deficit grave della serie eritroide, con deplezione degli eritroblasti nel midollo. È il caso più istruttivo della categoria, perché lo stesso farmaco dà due tossicità midollari: una dose-dipendente e reversibile (inibizione dei ribosomi mitocondriali), e questa — rara (~1 su 25.000-40.000), non dose-dipendente, che può comparire settimane dopo la sospensione ed è spesso fatale. Solo la seconda è idiosincrasica, ed è quella che ha fatto abbandonare il farmaco per via sistemica.

• Clozapina (antipsicotico usato nelle forme schizoidi dissociative): associata ad aplasia della serie neutrofila, cioè neutropenia grave, con conseguente rischio infettivo e possibile shock settico. Qui la reazione non ha eliminato il farmaco ma ne ha riscritto la prescrizione: la clozapina è stata ritirata nel 1975 e reintrodotta nel 1990 vincolando la dispensazione a un emocromo a registro — settimanale per le prime 18 settimane, poi mensile. È l’unico antipsicotico efficace nella schizofrenia resistente, e questo è il prezzo.

• Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (favismo): in seguito all’assunzione di particolari farmaci (es. un FANS, ma anche primachina, sulfamidici, nitrofurantoina) o altre sostanze si verificano crisi emolitiche gravi, apparentemente non correlate al farmaco. Il farmaco aumenta lo stress ossidativo; questo irrigidisce le membrane degli eritrociti, che non riescono più ad adattarsi al calibro delle piccole arteriole e si rompono, dando la crisi emolitica.

  «Pathway showing the pathology of G6PD deficiency» — via metabolica che illustra la patologia del deficit di G6PD. (LHcheM, Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0.)

  Il punto della figura: l’eritrocita è l’unica cellula che non ha mitocondri né nucleo, quindi non può rigenerare NADPH per altre vie né sintetizzare nuovo enzima. La G6PD, primo enzima della via dei pentoso-fosfati, è la sua unica fonte di NADPH, e il NADPH serve a rigenerare il glutatione ridotto, che è l’unico sistema che neutralizza i perossidi. Tolto quell’enzima, un carico ossidativo che qualunque altra cellula assorbirebbe senza accorgersene distrugge l’emoglobina (corpi di Heinz) e la membrana.

• Ipertermia maligna: alla somministrazione di anestetici generali inalatori (gas anestetici alogenati — alotano, sevoflurano, desflurano) o di succinilcolina la temperatura corporea si impenna fino a ~41 °C. L’anestetico provoca la fuoriuscita di calcio dal reticolo sarcoplasmatico delle cellule muscolari; il calcio attiva numerosi effetti metabolici, primo fra tutti la contrazione: ne deriva un’attivazione generalizzata di tutti i muscoli con elevato reclutamento del metabolismo mitocondriale e aumento della temperatura. Può causare rottura delle fibrille muscolari con fuoriuscita di mioglobina, che filtrata dal rene precipita causando insufficienza renale; può portare a shock e morte. Esiste un antidoto, il dantrolene, che si lega allo stesso canale mutato e ne blocca il rilascio di calcio: la sua introduzione ha portato la mortalità da oltre il 70% a meno del 5%, ed è il motivo per cui deve essere disponibile ovunque si usino questi anestetici. La base genetica è nota: una mutazione del recettore della rianodina, sul reticolo sarcoplasmatico, che innesca il rilascio del calcio.

  «Structure of the rabbit ryanodine receptor RyR1 in complex with FKBP12 at 3.8 Angstrom resolution» — struttura del recettore della rianodina RyR1 di coniglio in complesso con FKBP12. (RCSB PDB, entry 3J8H, crio-microscopia elettronica, 3,8 Å.) Le mutazioni che predispongono all’ipertermia maligna rendono questo canale più facile da aprire e più difficile da chiudere.

• Deficit di DPD (diidro-pirimidina deidrogenasi): l’enzima metabolizza il 5-fluorouracile, antitumorale molto usato nei tumori del colon. Se l’enzima è geneticamente deficitario il farmaco si accumula nel sangue dando tossicità intrattabile (neutropenia, anemia grave, mucosite, diarrea, morte). Il farmaco non può essere usato senza un previo screening genetico del gene (DPYD): dal 2020 l’EMA lo raccomanda prima della prima dose in tutti i pazienti. Circa il 3-8% degli europei ha un deficit parziale (→ dose dimezzata), lo 0,1-0,5% un deficit completo (→ farmaco controindicato).

• Deficit di UGT (uridina-glucuronil-transferasi): l’enzima trasferisce un gruppo glucuronide alla bilirubina o a un farmaco, passaggio necessario per la detossificazione. Somministrando irinotecano (chemioterapico) a un paziente con questo deficit, il farmaco si accumula dando tossicità midollare e gastroenterica (nausea, vomito, diarrea, rischio di morte). Il caso è particolarmente istruttivo perché la variante responsabile — UGT1A1*28, la sindrome di Gilbert — è presente in circa il 10% degli europei ed è per tutta la vita del tutto benigna: diventa un fattore di rischio maggiore solo davanti a questo farmaco.

Gestione

Come per tutte le reazioni di tipo B, il farmaco va sospeso, con eventuali terapie di supporto. Per alcuni casi è però possibile fare di meglio, e sono i tre livelli di intervento che questa nota mette in fila:

Livello	Cosa permette	Esempi
Screening genetico pre-terapia	non somministrare affatto il farmaco a chi non lo tollera	DPYD per il 5-Fluorouracile · UGT1A1 per l’Irinotecano · anamnesi/test per l’ipertermia maligna
Monitoraggio obbligato	intercettare la reazione prima che sia irreversibile	emocromo a registro per la Clozapina
Antidoto	annullare la reazione già in corso	Dantrolene nell’ipertermia maligna · uridina triacetato nel sovradosaggio da 5-FU

Dove nessuno dei tre è disponibile — come per l’anemia aplastica da Cloramfenicolo — resta solo la sospensione, ed è la ragione per cui quel farmaco è di fatto uscito dall’uso sistemico.

🔗 Collegamenti

• Reazioni Avverse di Tipo B (bizzarre) — 📋 sottotipo di
• Classificazione delle Reazioni Avverse (ABCDEF) — 📋 fa parte di