Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico

Dopo una lesione del nervo (es. evento compressivo) si possono sviluppare degenerazione walleriana e neuroma — non costantemente: può esserci anche solo una compressione con demielinizzazione transitoria (ogni compressione di un nervo lo demielinizza).

Focolaio ectopico di attività

Nella zona lesionata compare un’attività elettrica patologica. Il nervo lesionato tenta di riprogrammarsi per rigenerare, in modo poco funzionale: torna a esprimere proteine della vita embrionale, quelle che durante lo sviluppo permettevano alla fibra di trovare il proprio bersaglio.

• I canali del sodio cambiano: si riduce l’espressione di NaV1.8 e aumenta quella di NaV1.3, un canale embrionale normalmente assente nell’adulto (presente solo nel SNC dell’embrione). I NaV1.3 sono ipereccitabili, con periodo refrattario assoluto brevissimo (~20 ms).
• Scompaiono molti canali del potassio: poiché il K⁺ uscendo iperpolarizza la cellula, questi canali sono stabilizzatori del potenziale di membrana. La loro riduzione rende la cellula molto più eccitabile e instabile.

Ne risulta un focolaio ectopico di attività: ectopico perché la scarica non parte dalla punta del nocicettore (sede normotopica) ma da un punto lungo la fibra. Non è più nocicezione: è dolore neuropatico.

Amplificazione presinaptica spinale

Gli impulsi ectopici devono comunque trovare, al terminale presinaptico spinale, i canali del calcio per liberare glutammato. Nel dolore neuropatico i canali del calcio voltaggio-dipendenti aumentano fino a 10 volte, con un rilascio sconsiderato di glutammato (solo nel dolore neuropatico, non nell’infiammatorio). Questo aumento è il bersaglio dei Gabapentinoidi (Pregabalin, Gabapentin), che agiscono sulla subunità accessoria α2δ del canale.

Bersagli terapeutici derivati

• Blocco della conduzione aberrante: i canali del sodio voltaggio-dipendenti (NaV1.1–1.9) rispondono tutti alla lidocaina e agli anestetici locali; l’anestesista può eseguire blocchi periferici per evitare il bombardamento del midollo spinale.
• Bloccanti dei canali del sodio per via sistemica: carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, lamotrigina (riducono il rilascio di neurotrasmettitore). La carbamazepina è il farmaco d’elezione nella nevralgia del trigemino; nella neuropatia diabetica dolorosa si usano carbamazepina/oxcarbazepina.

🔗 Collegamenti

• Dolore Neuropatico (Eziologia e Classificazione) — 📋 contesto clinico
• Gabapentinoidi (Pregabalin, Gabapentin) — 💊 contro l’aumento dei canali Ca²⁺
• Sensibilizzazione Spinale — ➡️ a valle, nel midollo
• Anestetici Locali — 💊 blocco dei canali Na⁺
• Canali del Calcio Voltaggio-dipendenti — 🔗 canale coinvolto