Anestetici Locali
Definizione
L’anestesia locale è la condizione che consente, localmente, l’interruzione di uno stimolo potenzialmente doloroso: l’afferenza sensoriale da un’area locale al SNC viene bloccata. Gli anestetici locali realizzano un blocco reversibile della conduzione dell’impulso nervoso, impedendo la propagazione del potenziale d’azione.
Meccanismo d’azione
Il meccanismo è lo stesso per tutti: il blocco dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, quei canali che aprendosi e chiudendosi consentono l’ingresso di Na⁺ nella cellula. Il canale ha una struttura a più subunità, ciascuna con vari domini transmembrana, e il sito di legame per l’anestetico è all’interno del canale stesso.
Il canale può assumere diverse conformazioni:
- a riposo: completamente chiuso;
- aperto;
- inattivato: con il “cancelletto” di inattivazione che si muove.
Canale del sodio voltaggio-dipendente umano Nav1.5 in complesso con la chinidina (PDB 6LQA, crio-EM 3,3 Å). La chinidina occupa la cavità centrale del poro, lo stesso sito di legame intracellulare a cui si legano gli anestetici locali — il “sito del recettore per l’anestetico locale”. La struttura mostra le quattro subunità pseudo-simmetriche che circondano il poro e i domini sensori del voltaggio alla periferia.
L’immagine chiarisce anche perché lo stesso bersaglio serva a scopi molto diversi: la chinidina è un antiaritmico di classe 1, la lidocaina è sia anestetico locale sia antiaritmico di classe 1b, e nel dolore neuropatico gli stessi canali sono bloccati per via sistemica da carbamazepina e oxcarbazepina. Cambia la via di somministrazione e la sede, non il meccanismo.
Basi deboli e intrappolamento ionico
Gli anestetici locali sono basi deboli: non si dissociano immediatamente, ma esistono in equilibrio tra due forme — una quota non dissociata (neutra, lipofila) e una quota ionizzata (carica positivamente). Il meccanismo sfrutta entrambe (vedi Intrappolamento Ionico):
- la forma non dissociata, lipofila, attraversa la membrana cellulare;
- una volta nel citoplasma, la forma ionizzata si lega all’interno del canale del sodio, bloccandolo dall’interno e impedendo la conduzione.
A seconda del pH della soluzione varia la proporzione tra le due forme, e quindi la quota disponibile a caricarsi e bloccare il canale. La cocaina ha un meccanismo analogo (tutti gli anestetici locali derivano dalla sua struttura) ed era usata nell’antichità come anestetico locale.
Questo spiega un fatto clinico che sembra paradossale: nel tessuto infiammato l’anestesia non riesce. Il pH acido dell’ascesso sposta l’equilibrio verso la forma ionizzata, che non attraversa la membrana — quindi meno farmaco arriva al sito d’azione, che è dentro la cellula.
Struttura chimica
Due tipologie, accomunate da un forte gruppo lipofilo e da gruppi (amminici o esterici) che permettono la ionizzazione positiva:
- Esteri: gruppo carbossilico esterificato (es. procaina).
- Ammidi: struttura con gruppo NHCO (es. lidocaina).
Struttura 2D della procaina (PubChem CID 4914). Formula C₁₃H₂₀N₂O₂, PM 236,31 g/mol. Si riconoscono i tre blocchi: anello aromatico lipofilo a sinistra, legame estere (–COO–) al centro, amina terziaria ionizzabile a destra.
Struttura 2D della lidocaina (PubChem CID 3676). Formula C₁₄H₂₂N₂O, PM 234,34 g/mol. Stesso schema a tre blocchi, ma il legame centrale è ammidico (–NHCO–).
La presenza di posizioni sostituibili (gruppi -R) consente di sviluppare farmaci con diversa durata d’azione, in base all’esigenza clinica (blocco rapido e breve, oppure anestesia mantenuta più a lungo). Es.: la procaina ha una durata d’azione di circa 15-30 minuti.
Perché la distinzione estere/ammide conta in clinica
Non è una classificazione formale: cambia chi demolisce il farmaco, e quindi durata, tossicità e allergia.
- Gli esteri sono idrolizzati dalle pseudocolinesterasi plasmatiche → durata brevissima, scarso accumulo sistemico, ma il metabolita PABA è un aptene che causa reazioni allergiche (con cross-reattività fra tutti gli esteri).
- Le ammidi sono metabolizzate dai citocromi epatici → durata maggiore, possibilità di accumulo nell’epatopatico e nell’infusione prolungata, ma allergia rarissima.
→ Nel paziente allergico a un anestetico locale, la domanda da fare è quale dei due gruppi: se è un estere, si usa un’ammide. → Mnemonica: le ammidi hanno due “i” nel nome (lidocaina, bupivacaina, ropivacaina), gli esteri una (procaina, benzocaina, tetracaina).
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Procaina | il capostipite di sintesi (Novocaina, 1905), gruppo estere | durata 15-30 min; ⚠️ allergia via PABA; pKa 8,9 → onset lento; oggi soprattutto nella penicillina G procaina |
| Lidocaina | lo standard attuale, gruppo ammide, onset rapido | doppia identità: anestetico locale e antiaritmico di classe 1b; ⚠️ sottoposta a TDM |
| bupivacaina | ammide a lunga durata, molto potente | ⚠️ la più cardiotossica della classe: l’arresto da LAST è difficilissimo da rianimare |
| ropivacaina | ammide simile alla bupivacaina ma meno cardiotossica | l’ha largamente sostituita nei blocchi centrali e periferici |
| Cocaina | la molecola originaria, l’unica vasocostrittrice di per sé | ⚠️ blocca il reuptake delle catecolamine → potenziale d’abuso; uso residuo in ORL |
Vie di somministrazione
Dovendo agire localmente:
- iniezione nell’area bersaglio;
- applicazione topica;
- in alcuni casi per via endovenosa.
Aggiunta di vasocostrittori
Poiché un farmaco si distribuisce a livello sistemico attraverso il torrente circolatorio, agli anestetici locali si aggiunge spesso un vasocostrittore (esistono preparati che combinano le due azioni): riduce l’assorbimento sistemico mantenendo il farmaco nel sito d’azione, così da prolungarne molto la durata dell’effetto e farlo lavorare solo localmente.
🔗 Collegamenti
- Antiaritmici di Classe 1 (Bloccanti dei Canali del Sodio) — 🔗 stesso bersaglio (canali Na⁺ voltaggio-dipendenti)
- Intrappolamento Ionico — 🔗 principio acido-base che governa il passaggio di membrana
- Assorbimento dei Farmaci — 🔗 ruolo della lipofilia e del pH
- Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico — 💊 lo stesso blocco, applicato al focolaio ectopico del nervo lesionato
- Reazioni Idiosincrasiche — ⚠️ il deficit di pseudocolinesterasi che prolunga l’azione degli esteri