Sensibilizzazione Spinale
Fenomeno comune al dolore infiammatorio e al dolore neuropatico (con caratteristiche diverse): sotto l’ondata di impulsi che raggiunge il midollo spinale, il midollo stesso viene modificato, abbassa la propria soglia e lascia passare gli impulsi senza più alcun controllo.
Meccanismo
Il primum movens è l’attivazione del recettore NMDA: la massiccia liberazione di glutammato fa saltare il “tappo” di magnesio, permettendone l’attivazione (vedi Sinapsi Spinale e Recettore NMDA nel Dolore).
L’ingresso di Ca²⁺ funge da secondo messaggero e attiva chinasi che:
- fosforilano proteine della membrana post-sinaptica modificandone l’attività — inclusi alcuni recettori oppioidi, che possono risultare parzialmente alterati e funzionare meno;
- traslocano nel nucleo del neurone spino-talamico e ne modificano l’espressione genica (modificazioni epigenetiche), cambiando le caratteristiche del neurone.
Queste modificazioni del programma genetico sono il substrato della plasticità della via del dolore.
(a) La curva intensità dello stimolo → intensità del dolore trasla verso sinistra nel dolore cronico: la soglia scende nel campo degli stimoli non nocivi (allodinia) e gli stimoli nocivi fanno più male di prima (iperalgesia). (b) Il correlato cellulare: dopo la lesione la stessa intensità di stimolo produce una risposta sinaptica maggiore. (Wikimedia Commons, figura di Min Zhuo da Philos Trans R Soc B — PMC3843878 — CC BY 3.0.)
Significato clinico
La sensibilizzazione spinale è “l’anticamera” della cronicizzazione: nel dolore cronico secondario tutto parte da qui, il dolore comincia a persistere a livello spinale. Per questo è importante trattarla, per prevenire la cronicizzazione.
Farmaci che la intercettano
Il bersaglio è la sinapsi spinale, e ogni farmaco vi arriva da un lato diverso:
- A monte del recettore NMDA — gli oppioidi chiudono i canali del calcio presinaptici e riducono il glutammato rilasciato; è però la stessa sensibilizzazione a fosforilare i recettori oppioidi e a renderli meno efficienti, il che spiega perché nel dolore già cronicizzato l’oppioide “rende meno”.
- Sul recettore NMDA — la ketamina lo antagonizza direttamente ed è l’unico farmaco che aggredisce il primum movens; si usa a basse dosi nel dolore acuto perioperatorio proprio per prevenire la sensibilizzazione, non per trattarla a cose fatte.
- Sull’ingresso di calcio presinaptico — i gabapentinoidi si legano alla subunità α2δ del canale del calcio voltaggio-dipendente.
- Rinforzando il freno discendente — gli antidepressivi duali aumentano noradrenalina e serotonina alla sinapsi spinale (vedi Vie Discendenti Inibitorie del Dolore).
È il razionale dell’analgesia preventiva: trattare presto e a più livelli costa meno che rincorrere un midollo già modificato.
🔗 Collegamenti
- Sinapsi Spinale e Recettore NMDA nel Dolore — 🔗 fisiologia della sinapsi e NMDA
- Sensibilizzazione Periferica — 🔄 controparte periferica
- Fisiopatologia Molecolare del Dolore Neuropatico — ⬆️ a monte
- Dolore Acuto e Dolore Cronico — ➡️ cronicizzazione