Fenitoina
Scheda-farmaco — singola molecola della classe Farmaci Antiepilettici sui Canali Voltaggio-dipendenti.
Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che rende la fenitoina il caso didattico della farmacocinetica — la molecola che il corso usa per mostrare quanto un eccipiente, una saturazione enzimatica o una proteina plasmatica possano cambiare l’esito di una terapia. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-08.
Classe: antiepilettico, bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti (idantoina) · ATC: N03AB02 · Nomi commerciali (IT): Dintoina, Aurantin · PubChem CID 1775
Perché questa molecola
Perché è il farmaco su cui la farmacocinetica sbaglia più facilmente, e per tre motivi che si sommano:
- Cinetica di saturazione. Gli enzimi che la metabolizzano (CYP2C9/2C19) si saturano dentro l’intervallo terapeutico: superata la soglia, la cinetica passa da primo ordine a ordine zero e un piccolo aumento di dose fa salire le concentrazioni in modo sproporzionato. Da 300 a 400 mg/die le concentrazioni possono triplicare. È l’esempio classico di cinetica non lineare (vedi Eliminazione dei Farmaci).
- Indice terapeutico ristretto (10–20 µg/mL) → è uno dei farmaci a monitoraggio terapeutico. Sommato al punto 1, significa che la finestra fra inefficacia e neurotossicità si attraversa con un aggiustamento di dose banale.
- Legame all’albumina ~90% → nell’ipoalbuminemia (cirrosi, sindrome nefrosica, anziano, gravidanza) la concentrazione totale misurata resta normale mentre la quota libera, quella attiva, sale. Il paziente è tossico con un referto apparentemente nel range: qui si misura la fenitoina libera (vedi Legame alle Proteine Plasmatiche).
Il quarto delta è storico ed è quello che le vale la citazione in Eccipienti: l’epidemia di tossicità della Virginia degli anni ‘70, in cui il solo cambio di eccipiente (dal lattosio al solfato di calcio) fece salire le concentrazioni plasmatiche a parità di principio attivo, senza che nulla fosse cambiato nella prescrizione.
Struttura
Struttura 2D della fenitoina (PubChem CID 1775). Formula C₁₅H₁₂N₂O₂, PM 252,27 g/mol.
È una idantoina 5,5-difenil-sostituita: anello imidazolidin-2,4-dionico con due fenili. È un acido debole molto poco idrosolubile — la ragione per cui la formulazione (e quindi l’eccipiente) pesa tanto sulla sua liberazione, e per cui la forma iniettabile richiede glicole propilenico a pH 12.
Farmacodinamica
Catena d’azione: fenitoina → si lega al canale del Na⁺ nello stato inattivo → ne prolunga il recupero → il neurone non riesce a scaricare ad alta frequenza → il focus non si propaga.
flowchart TD A["fenitoina"] --> B["si lega al canale Na⁺ voltaggio-dipendente<br/>nello stato INATTIVO"] B --> C["prolunga il periodo refrattario del canale"] C --> D["blocco USO-DIPENDENTE:<br/>colpisce i neuroni che scaricano ad alta frequenza"] D --> E["il focus epilettico non genera<br/>scariche ripetitive sostenute"] E --> F["nessuna propagazione della crisi"] D -.-> G["i neuroni a scarica normale<br/>restano quasi indisturbati"]
Il blocco uso-dipendente è ciò che le permette di spegnere il focus senza deprimere l’attività cerebrale normale: il canale a riposo la lega poco, quello che si apre e chiude di continuo la lega molto.
Farmacocinetica
- Assorbimento orale lento e formulazione-dipendente — è qui che entra l’eccipiente; la biodisponibilità varia sensibilmente fra prodotti, per cui la fenitoina è un caso in cui lo switch fra generici va evitato (vedi Farmaco Generico).
- Legame proteico ~90% all’albumina → nell’ipoalbuminemia si dosa la quota libera.
- ⚠️ Metabolismo epatico saturabile via CYP2C9 (principale) e CYP2C19 → cinetica di Michaelis-Menten. Il polimorfismo di CYP2C9 crea poor metabolizer che accumulano a dosi standard.
- Emivita 12–36 h, ma dose-dipendente: si allunga man mano che il sistema si satura, per cui il tempo per raggiungere lo steady state non è prevedibile con la regola delle 5 emivite.
- Potente induttore enzimatico (CYP3A4, CYP2C, UGT, P-gp) → è un perpetrator di interazioni.
- Eliminazione: renale come metaboliti glucuronati; immodificata trascurabile.
Posologia e monitoraggio
Adulto: 4–5 mg/kg/die (tipicamente 300 mg/die) in 1–2 somministrazioni, con incrementi piccoli (25–50 mg) proprio per la saturazione. ⚠️ TDM raccomandato. Intervallo terapeutico 10–20 µg/mL (fenitoina libera 1–2 µg/mL, da chiedere in ipoalbuminemia, uremia e gravidanza). Prelievo pre-dose. Da monitorare inoltre: emocromo, funzione epatica, vitamina D e densitometria nel trattamento cronico.
Tossicità
- Concentrazione-dipendente, con una progressione ordinata che permette di stimare il livello al letto del paziente: nistagmo (~20 µg/mL) → atassia e disartria (~30) → letargia e confusione (>40). Paradosso: a concentrazioni molto alte può aggravare le crisi.
- Segni cronici caratteristici della molecola: iperplasia gengivale (fino al 50%, peggiorata da scarsa igiene orale), irsutismo, ingrossamento dei tratti del volto, acne.
- Osteomalacia e osteoporosi (induzione del metabolismo della vitamina D), anemia megaloblastica (interferenza con i folati).
- Reazioni immunomediate gravi: rash, DRESS, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica — rischio fortemente aumentato nei portatori di HLA-B*15:02 (popolazioni asiatiche, screening raccomandato).
- Endovena: ipotensione e aritmie se l’infusione supera i 50 mg/min (effetto del glicole propilenico del veicolo); purple glove syndrome. La fosfenitoina, profarmaco idrosolubile, esiste proprio per aggirare questo problema.
⚠️ Attenzione
- Controindicazioni: bradiaritmie, blocco AV di 2°–3°, sindrome di Adams-Stokes; ipersensibilità alle idantoine.
- Gruppi speciali: gravidanza — teratogena (sindrome idantoinica fetale: labiopalatoschisi, difetti cardiaci, ipoplasia delle falangi distali); anziano e ipoalbuminemico → dosare la quota libera; insufficienza epatica → ridurre.
- Interazioni rilevanti:
| Direzione | Con chi | Conseguenza |
|---|---|---|
| La fenitoina come induttore | Ciclosporina, contraccettivi orali, warfarin, corticosteroidi, Amiodarone | ↓ livelli del partner → fallimento terapeutico (vedi Reazioni Avverse di Tipo F (fallimento terapeutico)) |
| ↑ fenitoina (inibizione) | fluconazolo, isoniazide, amiodarone, fluoxetina | tossicità, con la sproporzione della cinetica di saturazione |
| ↑ quota libera (spiazzamento) | acido valproico, salicilati | tossicità a fenitoina totale normale |
| ↓ fenitoina | Rifampicina, carbamazepina, antiacidi (assorbimento) | perdita di controllo delle crisi |
- Antidoto: non esiste; il sovradosaggio si tratta con supporto. La dialisi è poco efficace per l’alto legame proteico.
Posto in terapia
Crisi focali e tonico-cloniche generalizzate dell’adulto; stato epilettico per via endovenosa (oggi di norma come fosfenitoina), dopo le benzodiazepine. Farmaco storico ed efficace, ma progressivamente sostituito nella terapia cronica da molecole meglio tollerate e con cinetica lineare (levetiracetam, lamotrigina) proprio per i problemi elencati sopra. Inefficace — anzi peggiorativa — nelle assenze. In commercio in Italia.
🔗 Compare in
- Eccipienti — protagonista dell’epidemia di tossicità della Virginia, l’esempio di come l’eccipiente cambi le concentrazioni plasmatiche.
- Farmaci Antiepilettici sui Canali Voltaggio-dipendenti — la nota di classe.
- Farmaci a Monitoraggio Terapeutico — antiepilettico a indice terapeutico ristretto.
Fonti: PubChem CID 1775 (struttura, formula, ATC N03AB02); EMA SmPC e DailyMed SPL per farmacocinetica di saturazione, legame proteico, intervallo terapeutico, tossicità e interazioni; sbobina 11 per l’epidemia della Virginia. Consultate il 2026-08-08.