Ciclosporina

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: nel cluster di farmacocinetica è il farmaco vittima per antonomasia delle interazioni. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-07.

Classe: immunosoppressore, inibitore della calcineurina, polipeptide ciclico di 11 amminoacidi · ATC: L04AD01 (sistemica), S01XA18 (oftalmica) · Nomi commerciali (IT): Sandimmun Neoral, Ikervis (collirio) · PubChem CID 5284373

Perché questa molecola

È il bersaglio delle interazioni — la vittima che il corso mette di fronte ai due perpetrator: la rifampicina che ne fa crollare i livelli (→ rigetto) e il voriconazolo che li fa schizzare (→ tossicità). La ragione per cui è così vulnerabile è la combinazione di tre proprietà, che insieme la rendono il caso peggiore possibile:

1. È substrato sia del CYP3A4 sia della P-glicoproteina — quindi ogni farmaco che tocchi uno dei due sistemi la sposta;
2. Ha un indice terapeutico ristretto — la finestra fra immunosoppressione efficace e nefrotossicità è stretta;
3. La sua biodisponibilità è di per sé bassa e variabilissima (~30%, con oscillazioni enormi fra pazienti e nello stesso paziente).

Per questo è uno dei farmaci a monitoraggio terapeutico obbligatorio: non si dosa a milligrammi per chilo, si dosa sul valore misurato.

Il secondo delta, storico, è che la ciclosporina ha reso possibile il trapianto d’organo moderno: introdotta nei primi anni ‘80, portò la sopravvivenza del trapianto renale a un anno dal ~50% a oltre l’80%.

Rispetto al tacrolimus, che ha lo stesso bersaglio: la ciclosporina è ~100 volte meno potente, dà più irsutismo e iperplasia gengivale, meno diabete post-trapianto e meno neurotossicità. Oggi il tacrolimus è di prima scelta nella maggior parte dei protocolli.

Struttura

Struttura 2D della ciclosporina (PubChem CID 5284373). Formula C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂, PM 1202,6 g/mol.

È un undecapeptide ciclico di origine fungina (Tolypocladium inflatum), con numerosi amminoacidi N-metilati e uno non proteinogenico. La struttura ciclica e la metilazione la rendono resistente alle proteasi e sufficientemente lipofila da essere assorbita per via orale — cosa eccezionale per un peptide di quelle dimensioni, ma al prezzo di un assorbimento erratico.

Farmacodinamica

Catena d’azione: ciclosporina → lega la ciclofillina → il complesso inibisce la calcineurina → NF-AT non viene defosforilato e non entra nel nucleo → ↓ trascrizione di IL-2 → il linfocita T non prolifera.

flowchart TD
  A["ciclosporina"] --> B["si lega alla CICLOFILLINA (immunofillina)"]
  B --> C["complesso ciclosporina-ciclofillina"]
  C -->|inibisce| D["CALCINEURINA (fosfatasi Ca²⁺-dipendente)"]
  E["attivazione del TCR → ↑ Ca²⁺"] --> D
  D -.bloccata.-> F["NF-AT resta fosforilato"]
  F --> G["nessuna traslocazione nucleare"]
  G --> H["↓ trascrizione di IL-2"]
  H --> I["il linfocita T non prolifera<br/>→ IMMUNOSOPPRESSIONE"]
  D --> L["stessa inibizione nell'arteriola afferente renale"]
  L --> M["⚠️ vasocostrizione → NEFROTOSSICITÀ"]

La via completa è in Attivazione del linfocita T (calcineurina-NF-AT) e Via PLCγ e PI3K nei Recettori Tirosin-Chinasici.

Farmacocinetica

• ⚠️ Biodisponibilità ~30%, molto variabile. La formulazione microemulsione (Neoral) l’ha resa più prevedibile della vecchia (Sandimmun), che dipendeva dalla bile per emulsionarsi. Le due formulazioni non sono intercambiabili: lo switch richiede un nuovo TDM.
• Substrato di CYP3A4 e P-gp, entrambi presenti già a livello intestinale → il first-pass è duplice e le interazioni agiscono su due fronti.
• Distribuzione: si concentra negli eritrociti e nei leucociti — per questo il TDM si fa su sangue intero, non su plasma.
• Emivita: 6-27 h, ampiamente variabile → 2 somministrazioni/die, a orario fisso.
• Eliminazione: prevalentemente biliare/fecale; solo ~6% renale. Nessun aggiustamento renale della dose — il che è paradossale, dato che l’organo che danneggia è il rene.

Posologia e monitoraggio

Orale, 2 volte/die a intervalli di 12 ore, sempre in modo costante rispetto ai pasti. Dose iniziale nel trapianto 5-15 mg/kg/die, poi guidata dai livelli. ⚠️ TDM obbligatorio. Si misura la concentrazione di valle (C0) su sangue intero — range indicativo 100-400 ng/mL secondo organo, protocollo e tempo dal trapianto; in alcuni centri si preferisce la C2 (2 ore dopo la dose), che correla meglio con l’esposizione. Da monitorare inoltre: creatinina/eGFR, pressione arteriosa, potassiemia, magnesiemia, uricemia, transaminasi, assetto lipidico, glicemia.

Tossicità

• ⚠️ Nefrotossicità — l’effetto avverso che ne definisce l’uso. Acuta (vasocostrizione dell’arteriola afferente, reversibile) e cronica (fibrosi interstiziale, irreversibile). È il motivo per cui il TDM non è opzionale.
• Ipertensione arteriosa (fino al 50% dei trapiantati).
• Segni caratteristici della molecola, che la distinguono dal tacrolimus: irsutismo e iperplasia gengivale (peggiorata da scarsa igiene orale e da nifedipina).
• Tremore, parestesie, cefalea; neurotossicità minore che col tacrolimus.
• Metaboliche: iperkaliemia, ipomagnesiemia, iperuricemia e gotta, dislipidemia.
• Immunosoppressione: infezioni opportunistiche (CMV, Pneumocystis, BK virus) e aumento del rischio di neoplasie, in particolare cutanee e linfoproliferative (PTLD) — da cui la raccomandazione di fotoprotezione rigorosa a vita.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità; nelle indicazioni non trapiantologiche, ipertensione non controllata, insufficienza renale, neoplasie in atto, infezioni non controllate.
• ⚠️ Interazioni rilevanti — è il punto centrale di questa scheda. Ogni farmaco che tocchi CYP3A4 o P-gp la sposta:

Direzione	Farmaci	Conseguenza
↓ livelli (induttori)	Rifampicina, Fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, iperico	⚠️ RIGETTO — Reazioni Avverse di Tipo F (fallimento terapeutico)
↑ livelli (inibitori)	voriconazolo, ketoconazolo, Azoli (Antifungini), claritromicina, Verapamil e Diltiazem (Calcio-antagonisti Cardioselettivi), succo di pompelmo	⚠️ TOSSICITÀ: danno renale, iperglicemia, ritenzione idrica, iperplasia gengivale, epatotossicità
Nefrotossicità additiva	Aminoglicosidi, Amfotericina B, FANS, Diuretici dell’Ansa	danno renale sommato
Vittima a sua volta	Statine	la ciclosporina ne alza i livelli → rabdomiolisi: usare pravastatina/fluvastatina a dose bassa

• Gruppi speciali: insufficienza renale → è l’organo bersaglio, non si riduce la dose ma si guida sul livello; epatica → ridurre; gravidanza → utilizzabile nella trapiantata se necessario; vaccini vivi controindicati.
• Antidoto: non esiste; non è dializzabile (alto legame e alto peso molecolare). Nella tossicità si riduce la dose e si sostiene la funzione renale.

Posto in terapia

Profilassi del rigetto nel trapianto d’organo solido e nella GvHD (vedi Schema Terapeutico della Profilassi del Rigetto) — oggi spesso in seconda linea rispetto al tacrolimus. Fuori dai trapianti: psoriasi e dermatite atopica severe, artrite reumatoide refrattaria, sindrome nefrosica corticoresistente, uveiti autoimmuni, e come collirio (Ikervis) nella cheratocongiuntivite secca severa. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — il farmaco vittima dei due esempi del corso (rifampicina e voriconazolo).
• Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) — la nota di classe.
• Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM) — candidata classica al TDM su sangue intero.

Fonti: PubChem CID 5284373 (struttura, formula, ATC L04AD01); EMA SmPC Sandimmun Neoral e DailyMed SPL per biodisponibilità, TDM, tossicità e interazioni; sbobina 10 per gli esempi didattici di interazione. Consultate il 2026-08-07.