Bioequivalenza

Due prodotti sono bioequivalenti quando il principio attivo diventa disponibile al sito d’azione con lo stesso tasso (velocità) ed estensione (quantità). Si confrontano le formulazioni a livello di principio attivo (non degli eccipienti, che possono differire).

Studio di bioequivalenza reale: bupropione a rilascio prolungato 150 mg di due produttori diversi, stessa dose e stesso principio attivo. Le due curve hanno decorso complessivo simile — l’esposizione totale (AUC) è confrontabile — ma differiscono in Cmax e Tmax: il prodotto in rosso raggiunge un picco più alto e più tardivo. È esattamente la differenza che il criterio 80–125% deve giudicare. (Wikimedia Commons, CC BY 3.0)

Il criterio statistico: due trattamenti si considerano non differenti se il 90% dell’intervallo di confidenza del rapporto (su scala logaritmica) dei parametri di esposizione cade nel range 80-125%. In pratica, le concentrazioni del principio attivo non devono distare più di circa il 20% da quelle dell’altro prodotto.

La bioequivalenza è il fondamento normativo del farmaco generico.

Dove il ±20% non basta: i farmaci a indice terapeutico stretto

Il range 80-125% nasce dall’idea che una differenza del 20% sia clinicamente irrilevante — vero per la maggior parte dei farmaci, falso quando la finestra fra dose efficace e dose tossica è sottile. Per questi casi le agenzie regolatorie applicano un criterio più restrittivo (tipicamente 90-111%) e la pratica clinica aggiunge una regola propria: scelto un prodotto, non si cambia, e a ogni cambio si ricontrolla.

• Ciclosporina — il caso descritto in Farmaco Generico: due generici entrambi a norma rispetto all’originator ma troppo distanti tra loro, con rigetto da una parte e nefrotossicità dall’altra.
• Levotiroxina — indice stretto e assorbimento sensibile a pH e pasto; dopo ogni cambio di prodotto si ridosa il TSH a 6-8 settimane.
• Litio — intervallo terapeutico 0,8-1,2 mmol/L: qui il 20% è metà della finestra.
• Warfarin, Fenitoina — piccole differenze di esposizione si traducono in emorragia o in perdita del controllo delle crisi.

Non a caso sono gli stessi farmaci elencati fra quelli a monitoraggio terapeutico: dove la bioequivalenza formale non garantisce l’equivalenza clinica, si passa a misurare le concentrazioni nel singolo paziente.

🔗 Collegamenti

• Farmaco Generico — ⬇️ ne è l’applicazione: il generico deve essere bioequivalente al branded
• Biodisponibilità — 🔗 si misura confrontando le AUC (esposizione sistemica)