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Sirolimus

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Sirolimus

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Inibitori di mTOR (Sirolimus, Everolimus).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: immunosoppressore, inibitore di mTOR, macrolide lattonico · ATC: L04AH01 (in precedenza L04AA10) · Nomi commerciali (IT): Rapamune · PubChem CID 5284616

Perché questa molecola

È il capostipite della classe, e porta con sé tre cose che nessun altro immunosoppressore del cluster ha.

Lega la stessa immunofillina del tacrolimus e fa l’opposto. Sirolimus e tacrolimus si legano entrambi alla FKBP12 — ma il complesso tacrolimus-FKBP12 inibisce la calcineurina, mentre il complesso sirolimus-FKBP12 inibisce mTORC1. Stessa serratura, due chiavi che aprono porte diverse: è il motivo per cui i due farmaci agiscono in serie sulla stessa cascata, e anche il motivo per cui competono per lo stesso partner.

Non è nefrotossico. È l’unico immunosoppressore di mantenimento che non danneggia il rene trapiantato, e da qui nasce tutta la sua ragione clinica: i protocolli CNI-sparing, in cui si riduce o si sospende il tacrolimus proprio per proteggere il graft.

In compenso ha una tossicità tutta sua, che nasce dal fatto che mTOR non serve solo ai linfociti: ritarda la cicatrizzazione delle ferite (per cui non si dà nell’immediato post-operatorio), dà dislipidemia marcata, ulcere orali, proteinuria e la pneumopatia interstiziale che il docente segnala come effetto da sorvegliare.

Curiosità che vale la pena ricordare: si chiama rapamicina perché il Streptomyces hygroscopicus che la produce fu isolato nel suolo dell’isola di Rapa Nui (Isola di Pasqua). Nasce come antifungino, e solo dopo se ne scopre l’attività immunosoppressiva e antiproliferativa.

Struttura

Struttura 2D del sirolimus (PubChem CID 5284616). Formula C₅₁H₇₉NO₁₃, PM 914,2 g/mol.

È un macrolide a 31 atomi con un dominio pipecolinico. Due regioni distinte fanno due lavori: una faccia della molecola lega la FKBP12, l’altra — esposta solo dopo che il primo legame è avvenuto — lega il dominio FRB di mTOR. Il farmaco funziona cioè da colla molecolare: non blocca il sito catalitico, ma incolla insieme due proteine che normalmente non si toccano. È lo stesso principio del tacrolimus, con un secondo bersaglio diverso.

Farmacodinamica

Catena d’azione: sirolimus → lega la FKBP12 → il complesso si aggancia al dominio FRB di mTORC1 → non vengono più fosforilate S6K1 e 4E-BP1 → si ferma la traduzione delle proteine del ciclo cellulare → il linfocita T, già stimolato dall’IL-2, si blocca al passaggio G1→S e non prolifera.

flowchart TD
  A["SIROLIMUS"] --> B["lega la FKBP12 (immunofillina)"]
  B --> C["complesso sirolimus–FKBP12"]
  C -->|"si aggancia al dominio FRB"| D["mTORC1"]
  E["IL-2 → recettore dell'IL-2 → PI3K/Akt"] --> D
  D -.bloccato.-> F["S6K1 e 4E-BP1 non fosforilate"]
  F --> G["↓ traduzione delle cicline e delle proteine del ciclo"]
  G --> H["ARRESTO in G1 → il linfocita non entra in fase S<br/>= IMMUNOSOPPRESSIONE"]
  I["TACROLIMUS"] --> B
  I -.->|"stesso partner FKBP12,<br/>bersaglio diverso"| L["CALCINEURINA → ↓ IL-2"]
  L -.->|"i due farmaci agiscono IN SERIE<br/>sulla stessa cascata"| E
  D --> M["mTOR anche in fibroblasti, endotelio, epatociti"]
  M --> N["⚠️ ritardo di cicatrizzazione · dislipidemia · proteinuria · polmonite"]

Il ramo di destra spiega da solo il profilo di tossicità: gli effetti avversi del sirolimus non sono “collaterali” in senso stretto, sono lo stesso meccanismo applicato a cellule che non c’entrano con l’immunità.

Farmacocinetica

  • Biodisponibilità orale bassa (~15 %) e variabile; il cibo grasso la modifica → assumere sempre in modo costante rispetto ai pasti.
  • Substrato di CYP3A4 e di P-glicoproteina, entrambi già a livello intestinale → esposto alle stesse interazioni della ciclosporina.
  • Distribuzione: si concentra negli eritrociti → il TDM si fa su sangue intero, non su plasma.
  • ⚠️ Emivita ~62 ore — la più lunga della classe: consente una sola somministrazione al giorno, ma comporta che lo steady state arrivi dopo 5–7 giorni e che una dose di carico sia necessaria per non restare scoperti all’inizio.
  • Eliminazione: prevalentemente fecale.

Posologia e monitoraggio

  • Per os, 1 volta/die a orario fisso. Nel trapianto renale: dose di carico seguita da 2 mg/die, poi guidata dai livelli.
  • ⚠️ TDM obbligatorio — concentrazione di valle (C0) su sangue intero, range indicativo 4–12 ng/mL in associazione, più alto in monoterapia. Il farmaco ha indice terapeutico stretto come i CNI.
  • ⚠️ Se associato alla ciclosporina, va assunto 4 ore dopo: la ciclosporina ne aumenta l’assorbimento e la somministrazione contemporanea rende i livelli imprevedibili.
  • Da monitorare inoltre: assetto lipidico (sale quasi sempre), proteinuria, emocromo, funzione renale, cavo orale (ulcere aftose).

Tossicità

Tutte riconducibili al blocco di mTOR fuori dal linfocita:

  • Dislipidemia — ipercolesterolemia e soprattutto ipertrigliceridemia, molto frequenti, spesso da trattare con statina.
  • ⚠️ Ritardo di cicatrizzazione e linfocele — il motivo per cui non si inizia nell’immediato post-trapianto, ma dopo che la ferita chirurgica è guarita.
  • Ulcere aftose del cavo orale, tipiche e precoci.
  • Mielosoppressione: soprattutto trombocitopenia, poi anemia e leucopenia.
  • ⚠️ Pneumopatia interstiziale / polmonite non infettiva — dose-dipendente, potenzialmente grave: tosse secca e dispnea in corso di terapia impongono TC del torace e sospensione. È l’effetto che il corso segnala esplicitamente.
  • Proteinuria, talvolta di grado nefrosico, specie nel passaggio da CNI a sirolimus.
  • Edemi periferici, acne, artralgie, ipokaliemia.
  • Immunosoppressione: infezioni opportunistiche; il rischio di PCP impone la profilassi con cotrimossazolo.

⚠️ Attenzione

  • Controindicazioni: ipersensibilità ai macrolidi lattonici; trapianto di fegato e di polmone — in quei contesti l’uso precoce è associato a trombosi dell’arteria epatica e a deiscenza dell’anastomosi bronchiale.
  • Gruppi speciali: insufficienza epatica → ridurre; renale → nessun aggiustamento (non è eliminato per via renale); gravidanza sconsigliata, contraccezione durante e per 12 settimane dopo; vaccini vivi controindicati.
  • ⚠️ Interazioni rilevanti — le stesse di ogni substrato CYP3A4/P-gp:
DirezioneFarmaciConseguenza
↓ livelli (induttori)Rifampicina, Fenobarbital, Carbamazepina, fenitoina, iperico⚠️ rigetto
↑ livelli (inibitori)voriconazolo, ketoconazolo, Azoli (Antifungini), Claritromicina, Verapamil e Diltiazem (Calcio-antagonisti Cardioselettivi), succo di pompelmo⚠️ tossicità
Da distanziareCiclosporinaassumere il sirolimus 4 ore dopo
AdditivitàACE-inibitoriangioedema
  • Antidoto: non esiste; non è dializzabile. Nella tossicità si sospende e si attende, tenendo conto dell’emivita lunga.

Posto in terapia

Profilassi del rigetto nel trapianto renale, tipicamente introdotto dopo le prime settimane in sostituzione o riduzione del CNI quando la funzione renale si deteriora (schema di profilassi), o aggiunto quando il paziente vira verso il rigetto acuto. Fuori dal trapianto: linfangioleiomiomatosi polmonare (dove il bersaglio molecolare è direttamente mutato), complesso della sclerosi tuberosa, malformazioni vascolari, alcune forme di GvHD e di citopenie autoimmuni. Riveste inoltre la superficie degli stent coronarici medicati, dove l’effetto antiproliferativo serve a impedire la restenosi. In commercio in Italia.

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Fonti: PubChem CID 5284616 (struttura, formula, ATC L04AH01); EMA SmPC Rapamune e DailyMed SPL (biodisponibilità, emivita, TDM su sangue intero, distanziamento dalla ciclosporina, controindicazione nel trapianto di fegato e polmone, pneumopatia, dislipidemia); linee guida KDIGO sul trapianto renale per il posto in terapia; sbobina 21 per la fibrosi polmonare e l’inserimento nello schema di profilassi. Consultate il 2026-08-14.

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