Fenobarbital

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Barbiturici. Il meccanismo di classe sta

nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-04.

Classe: barbiturico ad azione lunga, antiepilettico e ipnotico · ATC: N03AA02 · Nomi commerciali (IT): Gardenale, Luminale · PubChem CID 4763

Perché questa molecola

È il farmaco-esempio dell’indice terapeutico ristretto, e il corso lo usa esattamente per questo: fu proprio studiandolo come ipnogeno che si costruirono le curve ED50/TD50 da cui nasce il concetto stesso di finestra terapeutica. L’endpoint della curva di tossicità qui non è un effetto avverso qualunque, ma la morte per depressione respiratoria — e le due curve sono abbastanza vicine da rendere il farmaco pericoloso in mano non esperta.

La ragione meccanicistica è quella di classe: a differenza delle benzodiazepine, che si limitano ad aumentare la probabilità di apertura del canale in presenza di GABA, i barbiturici aprono il canale anche da soli. Non essendo limitati dalla disponibilità di GABA, non hanno il tetto di sicurezza che rende le benzodiazepine relativamente innocue in overdose.

Il secondo delta è farmacocinetico e riguarda tutti gli altri farmaci: il fenobarbital è il più potente induttore enzimatico della farmacologia clinica — CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2 e UGT. Metà delle interazioni per induzione che si studiano hanno lui come esempio. Il terzo è l’emivita lunghissima (~4 giorni), che allunga a settimane il tempo per raggiungere lo steady state.

Struttura

Struttura 2D del fenobarbital (PubChem CID 4763). Formula C₁₂H₁₂N₂O₃, PM 232,23 g/mol.

Anello barbiturico (malonilurea) con un sostituente fenilico in posizione 5: è il gruppo fenilico a conferire l’attività anticonvulsivante selettiva, distinguendolo dai barbiturici puramente ipnotici. È un acido debole (pKa 7,4): la sua ionizzazione dipende dal pH ed è ciò che rende efficace l’alcalinizzazione delle urine nell’intossicazione (vedi Intrappolamento Ionico).

Farmacodinamica

Catena d’azione: fenobarbital → si lega a un sito proprio sul recettore GABA-A → prolunga la durata di apertura del canale del cloro (e lo apre direttamente ad alte dosi) → iperpolarizzazione → ↓ eccitabilità neuronale → innalzamento della soglia convulsiva.

flowchart TD
  A["fenobarbital"] --> B["sito barbiturico sul recettore GABA-A"]
  B --> C["↑ DURATA di apertura del canale Cl⁻"]
  B --> D["⚠️ ad alte dosi: APRE il canale ANCHE SENZA GABA"]
  C --> E["iperpolarizzazione neuronale"]
  D --> E
  E --> F["↑ soglia convulsiva → effetto antiepilettico"]
  E --> G["sedazione, ipnosi"]
  D --> H["nessun limite dalla disponibilità di GABA"]
  H --> I["⚠️ DEPRESSIONE RESPIRATORIA nel tronco encefalico"]
  I --> J["indice terapeutico RISTRETTO"]
  A --> K["attivazione del recettore nucleare CAR/PXR"]
  K --> L["⚠️ INDUZIONE ENZIMATICA potente<br/>CYP3A4, 2C9, 1A2, UGT"]
  L --> M["↓ efficacia di decine di altri farmaci"]

Il confronto con le benzodiazepine e la base sperimentale (patch clamp) sono in Recettore GABA-A e Barbiturici.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~90%, elevata e affidabile. Disponibile anche EV e IM.
• Metabolismo: epatico via CYP2C9 (in parte 2C19 e 2E1); ~25% eliminato immodificato per via renale.
• ⚠️ Autoinduzione: induce il proprio metabolismo oltre a quello altrui.
• Emivita: 80-100 ore (~4 giorni) → 1 somministrazione/die, ma steady state solo dopo 2-3 settimane: ogni aggiustamento di dose va valutato a distanza, non dopo pochi giorni.
• Eliminazione: renale, fortemente pH-dipendente — l’alcalinizzazione delle urine ne aumenta l’escrezione fino a 5-10 volte.

Posologia e monitoraggio

Orale, 1 volta/die (spesso serale): 1-3 mg/kg/die nell’adulto, 3-5 mg/kg/die nel bambino. Nello stato epilettico: 15-20 mg/kg EV lenti (max 50-100 mg/min), come farmaco di seconda-terza linea. ⚠️ TDM obbligatorio: è uno dei farmaci a monitoraggio terapeutico classici. Range terapeutico 15-40 µg/mL; sopra i 40 compaiono sedazione e atassia, sopra gli 80 il coma. Il prelievo va fatto in valle, a steady state raggiunto. Da monitorare inoltre: emocromo, funzione epatica, vitamina D e densità ossea in terapia cronica, folati.

Tossicità

• Sedazione, sonnolenza, rallentamento cognitivo: costante, spesso mal tollerata, principale causa di abbandono.
• ⚠️ Nel bambino: irritabilità, iperattività paradossa e deficit dell’apprendimento — è la ragione principale per cui il fenobarbital non è più di prima linea in età pediatrica nei paesi ad alto reddito.
• Atassia, nistagmo, diplopia (segni di livelli eccessivi).
• Depressione respiratoria dose-dipendente, senza tetto → l’effetto letale in overdose.
• Cronico: osteomalacia e osteoporosi (induce il metabolismo della vitamina D), anemia megaloblastica da carenza di folati, contrattura di Dupuytren, “spalla congelata”.
• Rare ma gravi: sindrome di Stevens-Johnson e DRESS (rischio aumentato con l’allele HLA-B*15:02 nelle popolazioni asiatiche).
• Tolleranza e dipendenza fisica con l’uso prolungato → l’astinenza da barbiturici è più pericolosa di quella da oppioidi (convulsioni, delirium, morte).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: porfiria acuta intermittente (l’induzione dell’ALA-sintasi scatena la crisi — controindicazione assoluta e caratteristica); insufficienza respiratoria severa; insufficienza epatica grave; ipersensibilità nota.
• ⚠️ Mai sospendere bruscamente: rischio di stato epilettico e di astinenza grave. Scalare in settimane-mesi.
• Gruppi speciali: gravidanza → teratogeno (malformazioni cardiache e facciali, deficit cognitivi nel nascituro); se indispensabile, supplementare acido folico e somministrare vitamina K nell’ultimo mese (rischio emorragico neonatale da induzione). Anziano → dose ridotta, alto rischio di confusione e cadute. Insufficienza renale/epatica → ridurre.
• ⚠️ Interazioni rilevanti — sono il vero problema clinico del farmaco, tutte da induzione enzimatica:
  • Contraccettivi orali → fallimento contraccettivo.
  • Warfarin → crollo dell’INR e rischio trombotico.
  • Corticosteroidi, ciclosporina, tacrolimus → perdita di efficacia immunosoppressiva, rischio di rigetto.
  • Antiretrovirali, antifungini azolici, imatinib → sottodosaggio.
  • Altri antiepilettici (acido valproico → ↑ fenobarbital; fenitoina → interazione bidirezionale).
  • ⚠️ In senso opposto: alcol, benzodiazepine, oppioidi → depressione respiratoria additiva.
• Antidoto: non esiste. Trattamento dell’intossicazione: supporto ventilatorio, carbone attivo a dosi ripetute, alcalinizzazione delle urine con bicarbonato, emodialisi nei casi gravi.

Posto in terapia

Storicamente il primo antiepilettico non sedativo-puro (1912) e ancora nella WHO Essential Medicines List: nei paesi a basse risorse resta un antiepilettico di prima linea per costo irrisorio e monosomministrazione. Nei paesi ad alto reddito è stato relegato alle linee successive — nello stato epilettico refrattario, in neonatologia (dove è ancora di prima scelta per le convulsioni neonatali) e nei casi in cui altri farmaci hanno fallito — per il profilo cognitivo e le interazioni. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Indice Terapeutico — il farmaco-esempio di indice terapeutico ristretto.
• Barbiturici — la nota di classe.
• Farmaci a Monitoraggio Terapeutico — candidato classico al TDM.
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — il più potente induttore enzimatico.

Fonti: PubChem CID 4763 (struttura, formula, ATC N03AA02); EMA SmPC e DailyMed SPL per posologia, range terapeutico, controindicazioni e interazioni; WHO Model List of Essential Medicines 2023; sbobine 10 e 12 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-04.