Irinotecano

Scheda-farmaco — la molecola con cui Reazioni Idiosincrasiche illustra il **deficit di

UGT** (glucuronazione) come causa di tossicità imprevedibile. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-08.

Classe: antineoplastico, inibitore della topoisomerasi I; alcaloide semisintetico derivato dalla camptotecina (Camptotheca acuminata) · ATC: L01CE02 · Nomi commerciali (IT): Campto, generici; forma liposomiale: Onivyde · PubChem CID 60838

Perché questa molecola

È il gemello del 5-Fluorouracile nel discorso farmacogenetico, ma su un enzima diverso e con una logica più sottile. Qui il problema non è un deficit raro e drammatico: è un polimorfismo comune e per il resto innocuo.

La sindrome di Gilbert — variante UGT1A1*28, presente in circa il 10% degli europei in omozigosi — è nota come una condizione benigna: un’iperbilirubinemia non coniugata occasionale, che si scopre per caso e non richiede nulla. Somministrare irinotecano a quella persona significa però che il metabolita attivo SN-38 non viene glucuronidato, si accumula e produce neutropenia e diarrea gravi. Un tratto genetico che per tutta la vita non ha significato clinico diventa, davanti a questo farmaco, un fattore di rischio maggiore.

La seconda peculiarità: l’irinotecano ha due diarree distinte, con tempi, meccanismi e trattamenti opposti. Sbagliare il riconoscimento significa sbagliare la terapia.

Struttura

Struttura 2D dell’irinotecano (PubChem CID 60838). Formula C₃₃H₃₈N₄O₆, PM 586,7 g/mol.

Struttura pentaciclica della camptotecina con un anello lattonico α-idrossilato — la parte indispensabile per l’attività, che si apre reversibilmente a pH alcalino perdendo efficacia — e una voluminosa catena bipiperidinica in posizione 10. Quella catena è l’aggiunta di semisintesi che rende la molecola idrosolubile e somministrabile: è anche il gruppo che le carbossilesterasi devono staccare per liberare il farmaco vero.

Farmacodinamica

Catena d’azione: irinotecano (profarmaco) → le carbossilesterasi epatiche e tissutali lo idrolizzano a SN-38, da 100 a 1000 volte più potente → SN-38 si intercala nel complesso topoisomerasi I-DNA e ne impedisce la risaldatura → restano rotture a singolo filamento → quando la forcella replicativa le incontra, diventano rotture a doppio filamento → apoptosi. È quindi un farmaco S-fase specifico: uccide solo le cellule che stanno replicando.

flowchart TD
  A["irinotecano (PROFARMACO)"] --> B["carbossilesterasi (CES1/CES2)"]
  B --> C["SN-38 — metabolita attivo<br/>100-1000× più potente"]
  C --> D["blocco del complesso<br/>TOPOISOMERASI I – DNA"]
  D --> E["rotture a singolo filamento non risaldate"]
  E --> F["collisione con la forcella replicativa"]
  F --> G["✅ rotture a doppio filamento → APOPTOSI<br/>(S-fase specifico)"]
  C --> H["glucuronidazione da UGT1A1 → SN-38G inattivo"]
  H --> I["escrezione BILIARE nel lume intestinale"]
  H -.->|"UGT1A1*28 (Gilbert):<br/>enzima poco attivo"| J["⚠️ accumulo di SN-38<br/>→ NEUTROPENIA e DIARREA gravi"]
  I --> K["β-glucuronidasi del MICROBIOTA<br/>riconverte SN-38G in SN-38 nel lume"]
  K --> L["⚠️ DIARREA TARDIVA<br/>da danno diretto dell'epitelio intestinale"]
  A --> M["inibizione dell'acetilcolinesterasi<br/>(effetto della molecola intatta)"]
  M --> N["⚠️ DIARREA PRECOCE COLINERGICA<br/>entro 24 h → atropina"]

Le due diarree si leggono nello schema: quella precoce nasce dalla molecola madre, che somiglia abbastanza a un inibitore dell’acetilcolinesterasi da comportarsi come tale (sudorazione, lacrimazione, crampi, miosi — una sindrome colinergica); quella tardiva nasce dal metabolita e dal microbiota, che disfa a valle il lavoro di detossificazione del fegato.

Farmacocinetica

• Somministrazione: endovenosa, infusione di 30-90 minuti.
• Attivazione: profarmaco → SN-38 per opera delle carbossilesterasi (solo il 2-5% della dose viene convertito, ma basta).
• ⚠️ Inattivazione: glucuronidazione dell’SN-38 da parte di UGT1A1 → SN-38G, escreto nella bile. È il collo di bottiglia farmacogenetico.
• Circolo entero-epatico: la β-glucuronidasi batterica intestinale scinde SN-38G restituendo SN-38 attivo nel lume — responsabile della diarrea tardiva e di un prolungamento dell’esposizione.
• Emivita: irinotecano ~6-12 h; SN-38 ~10-20 h.
• Metabolismo accessorio: CYP3A4 verso metaboliti inattivi (APC, NPC) → da qui le interazioni con induttori e inibitori.

Posologia e monitoraggio

Monoterapia: 350 mg/m² EV ogni 3 settimane. In FOLFIRI: 180 mg/m² ogni 2 settimane con 5-FU e acido folinico. Genotipizzazione UGT1A1*28 raccomandata prima di iniziare, in particolare per i regimi ad alta dose. Monitoraggio: emocromo prima di ogni ciclo, bilirubina, e istruzione del paziente sulla gestione domiciliare della diarrea — è parte della prescrizione, non un consiglio accessorio.

Tossicità

• ⚠️ Diarrea precoce (colinergica) — entro 24 h dall’infusione, spesso già durante, con crampi, sudorazione, lacrimazione, rinorrea, miosi. Trattamento: Atropina 0,25-1 mg sottocute, anche in profilassi nei pazienti che l’hanno già presentata.
• ⚠️ Diarrea tardiva — oltre le 24 h, mediana all’11° giorno, potenzialmente fatale per disidratazione e squilibri elettrolitici, soprattutto se associata a neutropenia. Trattamento: Loperamide ad alte dosi (4 mg alla prima scarica, poi 2 mg ogni 2 ore fino a 12 ore senza scariche — uno schema molto più aggressivo di quello da banco), idratazione, e antibiotici se febbre o neutropenia.
• Neutropenia — dose-limitante, nadir intorno all’8° giorno.
• Nausea e vomito (moderatamente emetogeno), alopecia costante, astenia, mucosite.

⚠️ Attenzione

• ⚠️ Polimorfismo UGT1A1 — il punto della scheda. L’allele *28 ha 7 ripetizioni TA nel promotore (invece di 6) e riduce la trascrizione dell’enzima. Gli omozigoti *28/*28 (~10% degli europei, la base genetica della sindrome di Gilbert) hanno un rischio nettamente aumentato di neutropenia grave e diarrea: nei regimi ad alta dose si riduce la dose iniziale e si titola sulla tolleranza. L’allele *6 ha lo stesso significato nelle popolazioni est-asiatiche.
• Controindicazioni: malattia infiammatoria cronica intestinale o occlusione intestinale; bilirubina >3× il limite superiore di norma; mielosoppressione grave; gravidanza e allattamento.
• Gruppi speciali: insufficienza epatica → ridurre (l’eliminazione è biliare); anziano → maggiore rischio di diarrea grave.
• Interazioni rilevanti:
  • Induttori del CYP3A4 — Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoina, Rifampicina, iperico → riducono l’esposizione a SN-38 e l’efficacia. Vanno sospesi almeno 2 settimane prima.
  • Inibitori del CYP3A4 e di UGT1A1 — azoli (ketoconazolo), Claritromicina, atazanavir → aumentano l’SN-38 e la tossicità.
  • Antibiotici ad ampio spettro → alterando il microbiota modificano il circolo entero-epatico dell’SN-38.
• Antidoto: nessuno. La gestione è la diarrea (atropina/loperamide secondo il tipo) e il supporto midollare.

Posto in terapia

Carcinoma colorettale metastatico: è uno dei due bracci citotossici su cui si costruiscono i protocolli moderni (FOLFIRI, FOLFIRINOX), in associazione o meno a farmaci biologici. La formulazione liposomiale ha indicazione nell’adenocarcinoma del pancreas dopo fallimento della gemcitabina. Usato anche in tumori polmonari, gastrici e cervicali. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Reazioni Idiosincrasiche — il deficit di UGT e l’accumulo del metabolita attivo.
• 5-Fluorouracile — il partner nei protocolli FOLFIRI e l’altro caso di screening farmacogenetico.
• Variabilità della Risposta Farmacologica — il polimorfismo come determinante della tossicità.

Fonti: PubChem CID 60838 (struttura, formula, ATC L01CE02); EMA SmPC Campto e DailyMed SPL per farmacocinetica, le due diarree e il loro trattamento, controindicazioni e interazioni; FDA Table of Pharmacogenomic Biomarkers in Drug Labeling e linea guida CPIC su UGT1A1 e irinotecano per il polimorfismo *28; sbobina 07 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-08.