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Variabilità della Risposta Farmacologica

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Variabilità della Risposta Farmacologica

I pazienti rispondono in modo variabile ai farmaci. Le reazioni, sia terapeutiche sia avverse, dipendono dall’esposizione sistemica, cioè da quanto i tessuti vengono effettivamente esposti al farmaco. Su questa esposizione influiscono la malattia di fondo (una patologia debilitante riduce la tolleranza alla terapia), le caratteristiche del paziente (genere, etnia, peso, genetica, stato socio-economico), la compliance e le interazioni farmacologiche. Va inoltre ricordato che molte dosi sono standard (es. paracetamolo, indipendente dal BMI), mentre altri farmaci — specie oncologici — si dosano per mg/kg o per superficie corporea (m²).

Meccanismi che contribuiscono alla variabilità

  • Fattori farmacocinetici: variazioni della quantità di farmaco che raggiunge il bersaglio (alterazioni di assorbimento o di Clearance). Esempio: i β2-agonisti inalatori per l’asma richiedono coordinazione spruzzo-inspirazione e, nell’uso protratto, danno tachifilassi (down-regulation recettoriale) con riduzione progressiva dell’effetto.
  • Covarianti: gruppo etnico, età, peso, stato sociale, genere.
  • Fattori endogeni: es. negli analgesici, la diversa sensibilità dolorifica legata ai ligandi endogeni (endorfine) modula la risposta al farmaco.
  • Variazione del numero di recettori.
  • Età e condizione del paziente (vedi sotto).
  • Funzione renale.
  • Emivita, che tende ad aumentare.
  • Riduzione del flusso ematico epatico: in cirrosi o danno epatico la clearance si riduce e la dose va corretta sui valori di bilirubinemia. Anche l’ipoalbuminemia aumenta la quota libera → eccesso di effetto e tossicità.

Età come determinante

  • Neonato: immaturità metabolica — il CYP3A4 matura dopo ~1 settimana, il CYP2A1 dopo 1–3 mesi (il CYP2D6 è invece subito attivo). La glucuronazione è molto bassa: in presenza di emolisi l’accumulo di bilirubina indiretta non coniugata può causare ittero nucleare (deposizione nei nuclei della base, danno neurologico permanente). La filtrazione glomerulare è ridotta (2–4 mL/min) fino all’8°–12° mese → dosi ridotte per evitare accumulo.
  • Anziano: filtrazione renale fino al 50% del giovane adulto oltre i 70 anni; minore massa muscolare e maggiore componente lipidica. L’emivita aumenta e va considerato il rischio di accumulo.

Le patologie polmonari possono alterare il metabolismo epatico e sistemico per l’ipossia cronica, che peggiora la perfusione degli organi e la funzionalità enzimatica.

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