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Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM)

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Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM)

Il monitoraggio terapeutico (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) consiste nel misurare le concentrazioni plasmatiche di un farmaco per essere certi che rientrino nell’intervallo terapeutico. Si applica solo ad alcuni farmaci, quelli che per le loro caratteristiche lo rendono necessario. Si colloca a chiusura della farmacologia generale, prima della farmacologia speciale delle singole classi.

Principio

Si misura la concentrazione nel plasma (siero), il compartimento centrale, assumendo che sia proporzionale alle concentrazioni intracellulari dove il farmaco agisce. È un’estrapolazione probabilistica: per un antiaritmico, ad esempio, non si misura la concentrazione intracardiaca ma quella plasmatica, valida perché il farmaco nel plasma è in equilibrio con i compartimenti cellulari. La concentrazione tessutale, legandosi al bersaglio, determina l’effetto farmacologico.

La concentrazione misurata è sempre l’espressione cumulativa di più fattori: dose somministrata, assorbimento, metabolismo, distribuzione.

Indicazioni

  • Basso Indice Terapeutico: le concentrazioni terapeutiche sono vicine a quelle tossiche.
  • Intervallo terapeutico ristretto: es. il litio, in cui concentrazione minima e massima efficace sono molto vicine; basta una minima variazione per entrare nella tossicità o perdere l’effetto.
  • Applicazione profilattica: quando il farmaco previene la comparsa di un evento (es. l’antiepilettico previene la crisi). L’assenza dell’evento non garantisce che la dose sia corretta — potrebbe dipendere dall’andamento benigno della malattia. Il prelievo accerta che la concentrazione sia nell’intervallo giusto.
  • Correlazione dose-concentrazione-effetto: presupposto della farmacologia è che esista sempre una correlazione tra concentrazione ed effetto (maggiore concentrazione → maggiore effetto). La misura della concentrazione informa quindi sull’effetto atteso.
  • Rischio di interazioni: nei pazienti in politerapia (frequente nell’anziano) un farmaco può indurre o inibire il metabolismo di un altro. Misurare la concentrazione del farmaco vittima è l’unico modo per accertare se l’interazione si stia manifestando.

Classi farmacologiche monitorate

Classi in cui è consuetudine il monitoraggio perché rispondono ai requisiti sopra: inotropi positivi (stimolano la contrazione cardiaca, usati nell’insufficienza cardiaca), antiaritmici, litio, antiepilettici, immunosoppressori, antibatterici. Per gli antibatterici il riferimento è la MIC90: la concentrazione plasmatica deve essere almeno pari alla MIC90 del batterio responsabile, altrimenti il rischio di inefficacia è alto.

→ Per i singoli farmaci e i rispettivi intervalli terapeutici vedi Farmaci a Monitoraggio Terapeutico.

Prelievo pre-dose

Il prelievo va sempre eseguito prima della somministrazione successiva (concentrazione pre-dose o di valle), perché è quella collegata alla clearance:

  • concentrazione nell’intervallo → terapia corretta;
  • concentrazione superiore → ridotta clearance;
  • concentrazione inferiore → clearance eccessiva.

Su questa estrapolazione verso la Clearance si aggiusta la dose.

Interpretazione di un risultato anomalo

Quando la concentrazione è fuori intervallo, il laboratorio deve indicare al clinico perché e come correggere:

  • Concentrazioni basse → aumentare la dose. Cause possibili: il paziente non assume il farmaco (scarsa compliance), oppure co-somministrazione di un farmaco che ne accelera il metabolismo (super-metabolizzazione).
  • Concentrazioni alte → ridurre la dose. Cause possibili: dose eccessiva, ridotta funzionalità epatica o renale, spiazzamento dall’albumina con aumento della quota libera.

Il risultato finale è adattare la dose, ma in modo consapevole della causa.

Cause di variazione delle concentrazioni plasmatiche

  • Quota libera: è la frazione attiva a livello farmacodinamico, in equilibrio con la quota legata all’albumina.
  • Assorbimento: per le vie non endovascolari (orale, sottocutanea) influenza fortemente le concentrazioni.
  • Compliance del paziente: regolarità di assunzione (dimenticanze, dosi doppie, rifiuto della terapia nel paziente psichiatrico, timori sulla gravidanza); spesso decisiva la figura del caregiver.
  • Via di somministrazione: la via orale è la più soggetta a variabilità (a stomaco pieno/vuoto, con il cibo).
  • Formulazione farmaceutica.
  • Compromissione d’organo misconosciuta, incluse varianti genetiche degli enzimi di metabolismo (es. morbo di Gilbert, deficit di UGT/glucuronil-transferasi: il “poor metabolizer” accumula farmaco e rischia reazioni avverse).
  • Interazioni: induttori e inibitori metabolici spostano in senso opposto le concentrazioni del farmaco vittima → rischio di fallimento terapeutico (induzione) o tossicità (inibizione).

⚠️ Indicazioni del docente

Esempio clinico riportato: paziente in ciclosporina dopo trapianto di midollo, concentrazioni mai controllate e mantenute molto alte da farmaci concomitanti che ne inibivano il metabolismo → immunodepressione profonda → polmonite da Aspergillus fatale. Il mancato monitoraggio fu determinante.

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