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Aminoglicosidi

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Aminoglicosidi

Antibiotici a margine terapeutico ristretto con oto- e nefro-tossicità che impongono il monitoraggio dei tassi sierici; restano usati soprattutto in ambito ospedaliero nelle infezioni gravi, in associazione a un secondo antibiotico (di solito una β-lattamina). Qualità antibatteriche: rapida azione battericida, effetto post-antibiotico e assenza dell’effetto inoculo (buona attività anche con grandi popolazioni batteriche).

Classificazione per origine: naturali (da Streptomyces o Micromonospora) e semisintetici (per superare le resistenze). Da Streptomyces: streptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina (semisintesi da kanamicina A), tobramicina, paromomicina, spectinomicina. Da Micromonospora: gentamicina, sisomicina, netilmicina (semisintesi da sisomicina).

Chimica

Due o tre aminozuccheri legati con legame glicosidico a un nucleo centrale aminociclitolo (esoso): streptidina in streptomicina/diidrostreptomicina, 2-deossistreptamina in tutti gli altri. Spectinomicina e trospectinomicina non hanno aminozuccheri legati all’aminociclitolo (meno oto/nefrotossiche, spettro debolmente orientato ai Gram−).

Meccanismo d’azione e resistenza

Bloccano la sintesi proteica agendo sulla subunità 30S. Per entrare nel citoplasma serve un trasportatore endocellulare ossigeno-dipendente (dallo spazio periplasmatico al citoplasma): non funziona in anaerobiosi → resistenza naturale verso gli anaerobi. Una volta dentro, inibiscono la sintesi proteica con tre meccanismi:

  • interferenza con la formazione del complesso 30S-50S (legame al codone d’inizio AUG dell’mRNA);
  • errata lettura del codice (accoppiamento codone-anticodone alterato → AA sbagliati);
  • blocco prematuro della sintesi → proteine troncate non funzionali.

Resistenza:

  • cromosomica: mancata penetrazione, o modifica delle proteine ribosomiali P10/S12 (sito di legame sulla 30S);
  • plasmidica (la più rilevante in clinica): inattivazione enzimatica da tre classi di enzimi nello spazio periplasmatico dei Gram− — acetilasi (gruppi aminici), adenilasi e fosforilasi (gruppi idrossilici).

Meno suscettibili agli enzimi inattivanti (quindi spettro più ampio e meno resistenze): isepamicina, amikacina, netilmicina.

Attività antimicrobica (PK/PD)

Effetto battericida concentrazione-dipendente: parametro predittivo picco/MIC (risposta massima a picco/MIC = 8) → si somministra l’intera dose in monosomministrazione giornaliera. Effetto post-antibiotico garantisce attività anche sotto la MIC. Vedi Antibiotici Concentrazione-dipendenti.

Spettro rivolto agli aerobi Gram−: Enterobatteriacee, P. aeruginosa, Brucella, Acinetobacter.

  • Kanamicina e streptomicina: spettro ristretto (streptomicina ~ solo TBC in associazione).
  • Tobramicina e gentamicina: spettro sovrapponibile sulle Enterobatteriacee, ma tobramicina molto più attiva su P. aeruginosa.
  • Amikacina, isepamicina, netilmicina: spettro più ampio, resistenti agli enzimi inattivanti, attive su ceppi gentamicina-resistenti. Isepamicina spicca su Klebsiella pneumoniae (resistente a tobra/amika/netil), Acinetobacter baumannii, P. aeruginosa.
  • Sui Gram+: netilmicina e gentamicina sono le più attive su S. aureus/epidermidis (anche β-lattamasi+); scarse su streptococchi/pneumococchi. Le β-lattamine e i glicopeptidi (alterando la parete) facilitano la penetrazione dell’aminoglicoside → sinergia battericida sui cocchi Gram+ (vedi Penicilline, Vancomicina).

MIC90 su P. aeruginosa (μg/ml): kanamicina >128, netilmicina 32, gentamicina 8, tobramicina 4, amikacina 2, isepamicina <1.

Farmacocinetica

Molecole basiche, idrosolubili, optimum a pH basico; cinetica lineare. Non assorbite per os (paromomicina os per amebe/Giardia intestinali). Basso legame proteico, emivita ~2–3 h. Distribuzione limitata ai liquidi extracellulari (Vd = spazio extracellulare); non superano la BEE (livelli liquorali bassi anche con meningi infiammate) né penetrano nelle cellule. Metabolismo scarso; eliminazione per filtrazione glomerulare in forma attiva → ridurre la dose nell’insufficienza renale. Passano la placenta e si accumulano nel liquido amniotico → da evitare in gravidanza.

Indicazioni terapeutiche

Soprattutto infezioni nosocomiali da Gram−. Aminoglicoside da solo: infezioni urinarie non complicate (gentamicina) se i β-lattamici sono controindicati; spectinomicina nelle infezioni gonococciche penicillino-resistenti; streptomicina in peste e tularemia; paromomicina nella teniasi. In associazione a β-lattamina (o vancomicina negli allergici): endocarditi enterococciche/stafilococciche (↓recidive), infezioni da Pseudomonas/Acinetobacter (amikacina o isepamicina + β-lattamina anti-pseudomonas), polmoniti nosocomiali da Gram− (↓multiresistenze). Nelle meningiti da Gram− va dato per via intratecale (scarsa diffusione liquorale).

Caratteristiche dei principali aminoglicosidi

AntibioticoSpettroResistenza all’inattivazionePosologia (ev/im)
StreptomicinaRistretto: Gram−, M. tuberculosisMolto bassa15 mg/kg/die in 1–3 dosi
KanamicinaRistretto: Gram−, stafilo Met-RBassa15 mg/kg/die in 2 dosi
GentamicinaAmpio: Gram− (qualche P. aeruginosa, Acinetobacter), stafilo Met-RIntermedia3–6 mg/kg/die in 1–2 dosi
NetilmicinaAmpioIntermedia4–6 mg/kg/die in 1–2 dosi
TobramicinaAmpio; ≫ gentamicina su P. aeruginosaIntermedia3–6 mg/kg/die in 1–3 dosi
AmikacinaAmpio: Gram− difficili (P. aeruginosa, Serratia, Proteus)Alta10–15 mg/kg/die in 1–3 dosi
IsepamicinaAmpio: ≫ amikacina su K. pneumoniae, Acinetobacter, PseudomonasAlta (più stabile alla 6-N-acetiltransferasi)8–15 mg/kg/die monodose

Tossicità

Tutti hanno tossicità cocleare, vestibolare e renale irreversibile: le concentrazioni in queste sedi superano di decine di volte quelle ematiche e impiegano mesi a essere eliminate. Dettaglio nelle note dedicate.

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