Cefalosporine
Acido 7-amminocefalosporanico (7-ACA), il nucleo comune di tutte le cefalosporine: anello β-lattamico condensato con l’anello diidrotiazinico a sei termini — la differenza strutturale con il tiazolidinico a cinque termini delle penicilline (PubChem CID 441328, C₁₀H₁₂N₂O₅S).
Sottoclasse dei beta-lattamici: semisintetiche, derivate dalla cefalosporina C (da Cephalosporium acremonium). Nucleo = acido 7-aminocefalosporanico (anello β-lattamico + anello diidrotiazinico, diverso dal tiazolidinico delle penicilline). Classificate in cinque generazioni: passando dalla prima all’ultima lo spettro si sposta progressivamente verso i Gram− (con un parziale recupero dei Gram+ in 4ª–5ª).
Generazioni
- 1ª generazione (cefazolina, cefalexina, cefadroxil): molto attive sui Gram+ (S. aureus non-MRSA, streptococchi) e Enterobatteri non produttori di cefalosporinasi; attività variabile su Klebsiella, Proteus mirabilis, H. influenzae; sempre resistenti P. aeruginosa, Serratia, Proteus indolo+, Enterobacter, Acinetobacter. Cefazolina ancora usata (attiva su K. pneumoniae, ben tollerata dal rene). Dosaggi: cefazolina parenterale 1,5–4 g/die; cefalexina os 1–4 g/die; cefadroxil os 2 g/die.
- 2ª generazione (cefuroxime/cefuroxime axetil os, cefamandolo, cefaclor): spettro più esteso ai Gram− (E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae ampicillino-R, Moraxella catarrhalis). Le cefamicine (cefoxitina, cefotetan, cefmetazolo) hanno un gruppo metossilico in C7 che protegge l’anello dalle β-lattamasi → attive anche su anaerobi (Bacteroides fragilis). Restano resistenti P. aeruginosa e S. faecalis. (Il loracarbef è un carbacefemo: zolfo sostituito da carbonio → più stabile.)
- 3ª generazione (cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefixime, ceftibuten, cefpodoxime, cefoperazone, ceftizoxima): grande stabilità alle endo-β-lattamasi, spettro esteso a quasi tutti gli Enterobatteri; perdono attività sui Gram+ rispetto alla 1ª. Ceftazidime, ceftizoxima, cefoperazone attive su P. aeruginosa. Cefotaxime (capostipite) mantiene buona azione su S. pyogenes/S. pneumoniae ed è, per l’assenza di competizione con la bilirubina, la cefalosporina di scelta nel neonato; ceftazidime è la più anti-Pseudomonas ma debole sui Gram+. Usi: meningiti, profilassi peri-operatoria. Dosaggi: ceftriaxone 1–2 g/die monodose (4 g/die nelle meningiti).
- 4ª generazione (cefepime; cefpirome non in Italia): spettro paragonabile alla 3ª ma con maggiore stabilità verso le cefalosporinasi di classe I e debole induzione enzimatica. Cefepime è uno ione bipolare privo di carica → penetra meglio i Gram− ed è più battericida. Efficace anche su ceppi resistenti a ceftazidime.
- 5ª generazione / anti-MRSA (ceftaroline, ceftobiprolo): si legano alla PBP2a dell’MRSA (bassa affinità per gli altri β-lattamici). Spettro per il resto simile al ceftriaxone (no Pseudomonas); inattivate dalle ESBL. Profarmaci: ceftaroline fosamil (attivata da fosfatasi plasmatiche, t½ ~2,6 h), ceftobiprole medocaril (esterasi, t½ ~3,5 h); entrambi a eliminazione renale.
Cefiderocol (cefalosporina siderofora)
Oltre alla diffusione passiva tramite porine, lega il ferro libero extracellulare con la catena laterale siderofora ed è trasportato attivamente nel periplasma dei Gram− tramite i sistemi di captazione del ferro (“cavallo di Troia”); poi inibisce le PBP. Attivo su Gram− difficili: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Citrobacter, E. coli, Enterobacter, Klebsiella aerogenes, Achromobacter.
Molecole della classe
Il filo è la progressione dello spettro verso i Gram−, con recupero dei Gram+ in 4ª–5ª. Da ricordare come regola trasversale: nessuna cefalosporina copre Listeria, gli enterococchi o l’MRSA — salvo la 5ª generazione per quest’ultimo.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Cefazolina | 1ª gen., la sola ancora molto usata | standard della profilassi peri-operatoria; d’elezione nelle infezioni gravi da MSSA; non passa la BEE |
| Ceftriaxone | 3ª gen., la long-acting | monosomministrazione; ottima penetrazione liquorale → meningiti (4 g/die); eliminazione renale e biliare → nessun aggiustamento nell’IRC; ⚠️ pseudolitiasi biliare, mai col calcio nel neonato |
| Ceftazidime | 3ª gen., l’anti-Pseudomonas | la più attiva su P. aeruginosa, ma debole sui Gram+; l’unica recente ancora nefrotossica; ⚠️ neurotossica se non aggiustata nell’IRC |
| Cefepime | 4ª gen., zwitterione | penetra meglio le porine; stabile alle cefalosporinasi di classe I → attiva su ceppi ceftazidime-resistenti; ⚠️ encefalopatia da accumulo |
| Ceftaroline | 5ª gen., anti-MRSA | l’unico β-lattamico che lega la PBP2a; profarmaco (fosamil, t½ ~2,6 h); no Pseudomonas, inattivata dalle ESBL |
| Cefiderocol | siderofora, “cavallo di Troia” | chela il ferro ed è importata attivamente → indipendente dalle porine e dall’efflusso; stabile anche alle metallo-β-lattamasi; solo Gram− |
| Cefuroxime (axetil) | 2ª gen., la più prescritta del gruppo | profarmaco esterificato per os, assorbimento migliorato dal cibo; copre H. influenzae ampicillino-R e M. catarrhalis senza perdere i Gram+; ⚠️ antiacidi e IPP ne azzerano l’assorbimento; mai nelle meningiti (sterilizzazione liquorale lenta) |
| Cefoxitina | cefamicina, l’anti-anaerobi | gruppo metossilico in 7α → attiva su B. fragilis; il suo disco è lo screening standard dell’MRSA; ⚠️ potente induttore di AmpC |
| Cefotaxime | 3ª gen., il capostipite | mantiene buona attività su S. pyogenes e S. pneumoniae; metabolita attivo desacetilato; t½ ~1 h → 3–4 dosi/die; la cefalosporina di scelta nel neonato, dove il ceftriaxone è controindicato |
| cefalexina, cefadroxil | 1ª gen. orali | cefalexina 1–4 g/die os; cefadroxil 2 g/die os |
| cefamandolo, cefaclor | altre 2ª gen. | spettro esteso a E. coli, Klebsiella, H. influenzae ampicillino-R, M. catarrhalis |
| cefotetan, cefmetazolo | altre cefamicine (2ª gen.) | stesso gruppo metossilico in C7, stessa copertura degli anaerobi |
| cefixime, ceftibuten, cefpodoxime | 3ª gen. orali | uso ambulatoriale |
| ceftizoxima, cefoperazone | 3ª gen. anti-Pseudomonas | attive su P. aeruginosa come il ceftazidime |
| ceftobiprole (medocaril) | 5ª gen. anti-MRSA | profarmaco attivato da esterasi, t½ ~3,5 h |
| cefodizima, cefonicid | long-acting | emivita 4–8 h |
| loracarbef | carbacefemo | zolfo sostituito da carbonio → più stabile |
Farmacocinetica
Idrosolubili, assorbite per via orale (biodisponibilità variabile 30–90%, influenzata dal cibo) e parenterale. Picco orale ~90 min, im ~30–60 min. Emivita media ~2 h, fino a 4–8 h nelle long-acting (cefodizima, cefonicid, cefotetan, ceftriaxone).
Effetti collaterali e tossicità
- Ipersensibilità (anafilassi, broncospasmo, orticaria): simile alle penicilline per la condivisione del nucleo β-lattamico.
- Nefrotossicità: cefaloridina, cefaloglicina, cefazolina nefrotossiche a dosaggi alti/prolungati; le più recenti sono poco nefrotossiche (eccetto ceftazidime, da monitorare nell’insufficienza renale). Potenziata da aminoglicosidi, furosemide e polimixine. Danno tubulare prossimale fino a necrosi tubulare acuta.
🔗 Collegamenti
- Antibiotici Beta-lattamici (Generalità e PBP) — 📋 classe di appartenenza
- Penicilline — 🔗 MRSA e PBP2a
- Parete Batterica Gram+ e Gram− e Implicazioni Terapeutiche — 🔗 lo spettro si sposta verso i Gram− con le generazioni
- Aminoglicosidi — ⚠️ potenziano la nefrotossicità delle cefalosporine
- Meccanismi di Resistenza agli Antibiotici (Acquisita e Intrinseca) — 🔗 cefalosporinasi, ESBL