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Cefalosporine

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Cefalosporine

Sottoclasse dei beta-lattamici: semisintetiche, derivate dalla cefalosporina C (da Cephalosporium acremonium). Nucleo = acido 7-aminocefalosporanico (anello β-lattamico + anello diidrotiazinico, diverso dal tiazolidinico delle penicilline). Classificate in cinque generazioni: passando dalla prima all’ultima lo spettro si sposta progressivamente verso i Gram− (con un parziale recupero dei Gram+ in 4ª–5ª).

Generazioni

  • 1ª generazione (cefazolina, cefalexina, cefadroxil): molto attive sui Gram+ (S. aureus non-MRSA, streptococchi) e Enterobatteri non produttori di cefalosporinasi; attività variabile su Klebsiella, Proteus mirabilis, H. influenzae; sempre resistenti P. aeruginosa, Serratia, Proteus indolo+, Enterobacter, Acinetobacter. Cefazolina ancora usata (attiva su K. pneumoniae, ben tollerata dal rene). Dosaggi: cefazolina parenterale 1,5–4 g/die; cefalexina os 1–4 g/die; cefadroxil os 2 g/die.
  • 2ª generazione (cefuroxime/cefuroxime axetil os, cefamandolo, cefaclor): spettro più esteso ai Gram− (E. coli, Klebsiella, Proteus, H. influenzae ampicillino-R, Moraxella catarrhalis). Le cefamicine (cefoxitina, cefotetan, cefmetazolo) hanno un gruppo metossilico in C7 che protegge l’anello dalle β-lattamasi → attive anche su anaerobi (Bacteroides fragilis). Restano resistenti P. aeruginosa e S. faecalis. (Il loracarbef è un carbacefemo: zolfo sostituito da carbonio → più stabile.)
  • 3ª generazione (cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime, cefixime, ceftibuten, cefpodoxime, cefoperazone, ceftizoxima): grande stabilità alle endo-β-lattamasi, spettro esteso a quasi tutti gli Enterobatteri; perdono attività sui Gram+ rispetto alla 1ª. Ceftazidime, ceftizoxima, cefoperazone attive su P. aeruginosa. Cefotaxime (capostipite) mantiene buona azione su S. pyogenes/S. pneumoniae; ceftazidime è la più anti-Pseudomonas ma debole sui Gram+. Usi: meningiti, profilassi peri-operatoria. Dosaggi: ceftriaxone 1–2 g/die monodose (4 g/die nelle meningiti).
  • 4ª generazione (cefepime; cefpirome non in Italia): spettro paragonabile alla 3ª ma con maggiore stabilità verso le cefalosporinasi di classe I e debole induzione enzimatica. Cefepime è uno ione bipolare privo di carica → penetra meglio i Gram− ed è più battericida. Efficace anche su ceppi resistenti a ceftazidime.
  • 5ª generazione / anti-MRSA (ceftaroline, ceftobiprolo): si legano alla PBP2a dell’MRSA (bassa affinità per gli altri β-lattamici). Spettro per il resto simile al ceftriaxone (no Pseudomonas); inattivate dalle ESBL. Profarmaci: ceftaroline fosamil (attivata da fosfatasi plasmatiche, t½ ~2,6 h), ceftobiprole medocaril (esterasi, t½ ~3,5 h); entrambi a eliminazione renale.

Cefiderocol (cefalosporina siderofora)

Oltre alla diffusione passiva tramite porine, lega il ferro libero extracellulare con la catena laterale siderofora ed è trasportato attivamente nel periplasma dei Gram− tramite i sistemi di captazione del ferro (“cavallo di Troia”); poi inibisce le PBP. Attivo su Gram− difficili: Acinetobacter baumannii, Burkholderia cepacia, Citrobacter, E. coli, Enterobacter, Klebsiella aerogenes, Achromobacter.

Farmacocinetica

Idrosolubili, assorbite per via orale (biodisponibilità variabile 30–90%, influenzata dal cibo) e parenterale. Picco orale ~90 min, im ~30–60 min. Emivita media ~2 h, fino a 4–8 h nelle long-acting (cefodizima, cefonicid, cefotetan, ceftriaxone).

Effetti collaterali e tossicità

  • Ipersensibilità (anafilassi, broncospasmo, orticaria): simile alle penicilline per la condivisione del nucleo β-lattamico.
  • Nefrotossicità: cefaloridina, cefaloglicina, cefazolina nefrotossiche a dosaggi alti/prolungati; le più recenti sono poco nefrotossiche (eccetto ceftazidime, da monitorare nell’insufficienza renale). Potenziata da aminoglicosidi, furosemide e polimixine. Danno tubulare prossimale fino a necrosi tubulare acuta.

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