Meccanismi di Resistenza agli Antibiotici (Acquisita e Intrinseca)
«Bersagli degli antibiotici e meccanismi di resistenza.» A sinistra i bersagli — parete (β-lattamici, vancomicina), sintesi di DNA/RNA (fluorochinoloni, rifamicine), sintesi del folato (trimetoprim, sulfamidici), membrana (daptomicina), sintesi proteica (linezolid, tetracicline, macrolidi, aminoglicosidi). A destra le tre contromosse del batterio, con le classi colpite da ciascuna: efflusso, enzimi inattivanti, modificazione del bersaglio (più i meccanismi di immunità/bypass). Figura da Wright GD, BMC Biology 2010;8:123, CC BY 2.0.
Resistenza acquisita (3 meccanismi)
- Riduzione dell’accumulo intracellulare dell’antimicrobico — per ridotto afflusso del farmaco nella cellula o per la presenza di pompe di efflusso che lo espellono. È il meccanismo che limita fluorochinoloni, macrolidi e tetracicline; la contromossa farmacologica è entrare da un’altra porta, come fa il Cefiderocol sfruttando i trasportatori del ferro.
- Enzimi che inattivano il farmaco — esempio principale le β-lattamasi, enzimi batterici che tagliano l’anello beta-lattamico inattivando l’antibiotico. La soluzione è associare l’antibiotico a un inibitore delle β-lattamasi: Amoxicillina + Acido Clavulanico per os, Piperacillina + Tazobactam per via endovenosa. ⚠️ Entrambi gli inibitori coprono solo le β-lattamasi di classe A: contro le carbapenemasi e le metallo-β-lattamasi servono carbapenemi, le nuove associazioni come Ceftazidime-avibactam, il Cefiderocol o, in ultima istanza, la Colistina (Polimixina E). Anche gli aminoglicosidi hanno i loro enzimi inattivanti (acetil-, fosfo- e nucleotidil-transferasi): l’Amikacina è stata progettata proprio per sfuggirvi.
- Cambio del target del farmaco — per mutazione, modificazione chimica, protezione del sito bersaglio o over-espressione di un target sensibile (meccanismo di escape). I tre esempi canonici: MRSA, che acquisisce la PBP2a e diventa insensibile a tutti i β-lattamici classici (vedi Meticillina, da cui il nome, e la risposta della Ceftaroline, l’unica cefalosporina che lega la PBP2a); VRE, che sostituisce il D-Ala-D-Ala terminale con D-Ala-D-Lac e sfugge alla Vancomicina; il gene mcr-1, che aggiunge fosfoetanolammina al lipide A e toglie il bersaglio alla Colistina (Polimixina E).
Resistenza intrinseca (naturale)
Dovuta alla struttura del germe:
- Batteri Gram-negativi: meno permeabili grazie alla parete/membrana esterna — per questo Vancomicina, Teicoplanina e Daptomicina sono inutilizzabili su di essi.
- Pseudomonas: meccanismi di estrusione tramite pompe di efflusso; restano attivi solo alcuni farmaci “anti-pseudomonas” (Piperacillina, Ceftazidime, Cefepime, Meropenem, Ciprofloxacina, Tobramicina).
- Germi che producono β-lattamasi costitutivamente.
- Specularmente, i Gram-positivi sono intrinsecamente resistenti alla Colistina (Polimixina E) e all’Aztreonam, che hanno bisogno rispettivamente dell’LPS e della PBP3 dei Gram−.
I geni che conferiscono resistenza possono essere più o meno espressi.
Cross-resistenza e co-resistenza
- Cross-resistenza: un microrganismo, diventato resistente a un antibiotico, acquisisce resistenza anche a un altro, spesso correlato. Esempio classico: il ceppo MRSA è resistente non solo alla Meticillina ma a tutti i β-lattamici, perché il bersaglio modificato è comune all’intera classe.
- Co-resistenza: in un ambiente coesistono e competono diverse popolazioni batteriche, alcune sensibili e altre resistenti. Sul piano genetico si traduce nel trasporto di più geni di resistenza sullo stesso integrone o plasmide: è il caso dei geni sul/dfr del Cotrimossazolo (Sulfametossazolo-Trimetoprim), che viaggiano insieme a resistenze verso classi del tutto diverse.
🔗 Collegamenti
- Parete Batterica Gram+ e Gram− e Implicazioni Terapeutiche — 🔗 base della resistenza intrinseca dei Gram−
- Penicilline — 🔗 β-lattamasi e inibitori; resistenza alla meticillina (MRSA)
- Pressione Selettiva e One Health — ⬆️ come i resistenti vengono selezionati
- Antibiotico-resistenza — 🔗 fenomeno generale
- Vancomicina — 🔗 alternativa nei multiresistenti Gram+