5-Fluorouracile

Scheda-farmaco — la molecola con cui Reazioni Idiosincrasiche illustra il **deficit di

DPD** e la necessità di uno screening genetico prima di somministrare un farmaco. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-08.

Classe: antineoplastico antimetabolita, analogo pirimidinico fluorurato; inibitore della timidilato sintasi · ATC: L01BC02 · Nomi commerciali (IT): Fluorouracile (generico, EV); capecitabina = profarmaco orale · PubChem CID 3385

Perché questa molecola

È il farmaco che ha reso la farmacogenetica una pratica clinica obbligatoria e non una curiosità. Oltre l’80% della dose somministrata non raggiunge il bersaglio: viene distrutta nel fegato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD). Chi ha un deficit geneticamente determinato di quell’enzima non smaltisce il farmaco, che si accumula fino a una tossicità intrattabile e potenzialmente fatale — con la prima dose, a posologia perfettamente corretta.

È l’illustrazione perfetta della logica idiosincrasica: ridurre la dose non è una prevenzione, è un rinvio. La prevenzione vera è sapere prima chi non può riceverlo — e dal 2020 l’EMA raccomanda la genotipizzazione DPYD prima della prima somministrazione in tutti i pazienti.

Struttura

Struttura 2D del 5-fluorouracile (PubChem CID 3385). Formula C₄H₃FN₂O₂, PM 130,08 g/mol.

È l’uracile con un fluoro al posto dell’idrogeno in posizione 5: una sostituzione di un singolo atomo. Il fluoro ha raggio di van der Waals simile all’idrogeno, quindi la cellula scambia la molecola per il nucleotide naturale e la fa entrare in tutte le vie del metabolismo pirimidinico — ma il legame C–F è troppo forte per essere rotto, e la reazione enzimatica si blocca a metà. È il prototipo dell’antimetabolita: non un veleno, ma un sosia difettoso.

Farmacodinamica

Catena d’azione: 5-FU → attivato a FdUMP → il FdUMP si lega alla timidilato sintasi insieme al cofattore metilen-tetraidrofolato formando un complesso ternario covalente e stabile → l’enzima resta bloccato → nessuna sintesi di dTMP → la cellula non ha timidina per replicare il DNA → thymineless death.

flowchart TD
  A["5-fluorouracile"] --> B["FdUMP"]
  A --> C["FUTP"]
  A --> D["FdUTP"]
  B --> E["complesso ternario COVALENTE con<br/>TIMIDILATO SINTASI + metilen-THF"]
  E --> F["blocco della sintesi di dTMP"]
  F --> G["✅ deplezione di timidina → THYMINELESS DEATH"]
  C --> H["incorporazione in RNA → RNA difettoso"]
  D --> I["incorporazione in DNA → rotture"]
  H --> G
  I --> G
  A --> J["oltre l'80% catabolizzato dalla<br/>DIIDROPIRIMIDINA DEIDROGENASI (DPD)"]
  J --> K["✅ inattivazione e clearance"]
  J -.->|"varianti DPYD:<br/>enzima assente o ridotto"| L["⚠️ accumulo → TOSSICITÀ GRAVE O FATALE<br/>già alla prima dose"]

L’acido folinico (leucovorin) viene co-somministrato non come antidoto ma per aumentare la disponibilità di metilen-THF e stabilizzare il complesso ternario: potenzia l’effetto invece di ridurlo.

Farmacocinetica

• Somministrazione: endovenosa. Per os l’assorbimento è erratico e imprevedibile — è il motivo per cui esiste la capecitabina, profarmaco orale convertito a 5-FU preferenzialmente nel tessuto tumorale.
• ⚠️ Emivita plasmatica brevissima: 8-20 minuti. Da qui la logica dei protocolli: il bolo e l’infusione continua di 5-FU non sono due modi di dare la stessa cosa, ma hanno tossicità diverse (mielosoppressione il primo, mucosite e sindrome mano-piede la seconda).
• Metabolismo: epatico, >80% catabolizzato dalla DPD (gene DPYD) a diidrofluorouracile.
• Eliminazione: renale solo per una quota minima (<10%) di farmaco immodificato.

Posologia e monitoraggio

Sempre in protocolli combinati (FOLFOX, FOLFIRI, FOLFIRINOX): tipicamente bolo 400 mg/m² seguito da infusione continua 2400 mg/m² in 46 ore, ogni 2 settimane, con acido folinico. ⚠️ Prima della prima dose: genotipizzazione DPYD (o dosaggio dell’uracile plasmatico). Durante: emocromo, valutazione del cavo orale, monitoraggio della diarrea.

Tossicità

• Mielosoppressione — neutropenia il nadir fra il 9° e il 14° giorno; predominante con lo schema in bolo.
• ⚠️ Mucosite e stomatite, spesso il primo segno di sovradosaggio relativo; diarrea grave.
• Sindrome mano-piede (eritrodisestesia palmo-plantare) — tipica dell’infusione continua e della capecitabina.
• ⚠️ Cardiotossicità da spasmo coronarico: angina, alterazioni ischemiche all’ECG, raramente infarto, durante o poco dopo l’infusione. Non è dose-dipendente in senso classico e impone la sospensione.
• Congiuntivite, iperpigmentazione, neurotossicità cerebellare (rara).

⚠️ Attenzione

• ⚠️ Deficit di DPD — la voce principale di questa scheda. Il gene è DPYD. Circa il 3-8% della popolazione europea è portatore di una variante che riduce parzialmente l’attività enzimatica; lo 0,1-0,5% ha un deficit completo. Le quattro varianti da testare sono DPYD*2A (c.1905+1G>A), c.1679T>G (*13), c.2846A>T e c.1236G>A (HapB3).
  • Deficit completo → il farmaco è controindicato.
  • Deficit parziale → dose ridotta del 50% all’inizio, con successiva titolazione guidata dalla tossicità e, dove disponibile, dal TDM.
  • Lo stesso vale per capecitabina e tegafur, che sono profarmaci del 5-FU.
• Controindicazioni: deficit completo di DPD; gravidanza e allattamento; mielosoppressione grave preesistente; infezioni in atto.
• ⚠️ Interazione letale: la brivudina. È un antivirale anti-herpes zoster e un inibitore irreversibile della DPD: somministrata con (o poco prima di) 5-FU o capecitabina causa un accumulo massivo con esito fatale. Servono almeno 4 settimane di intervallo dopo la brivudina. È un’interazione che uccide e che entrambe le prescrizioni possono innescare per disattenzione, perché arrivano da specialisti diversi.
• Altre interazioni: Warfarin → potenziamento marcato dell’INR (controlli ravvicinati); acido folinico → potenziamento voluto dell’efficacia e della tossicità; metronidazolo, allopurinolo.
• Antidoto: uridina triacetato, efficace se somministrata entro 96 ore dal sovradosaggio o dall’esordio della tossicità precoce grave. È uno dei pochi antidoti veri in oncologia.

Posto in terapia

Cardine della chemioterapia del carcinoma colorettale (FOLFOX, FOLFIRI) in adiuvante e in metastatico; usato anche in mammella, stomaco, pancreas, testa-collo, e per via topica nelle cheratosi attiniche e nel basalioma superficiale. In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Reazioni Idiosincrasiche — il deficit di DPD e lo screening genetico pre-terapia.
• Reazioni Avverse di Tipo A (augmented) — la tossicità da accumulo in chi non metabolizza.
• Variabilità della Risposta Farmacologica — la base genetica della variabilità interindividuale.

Fonti: PubChem CID 3385 (struttura, formula, ATC L01BC02); EMA SmPC e EMA “DPD testing recommendation” (2020) per l’obbligo di genotipizzazione DPYD e la riduzione di dose; linea guida CPIC su DPYD e fluoropirimidine per le varianti e le dosi; DailyMed SPL per tossicità, cardiotossicità, interazione con brivudina e uridina triacetato; sbobina 07 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-08.