Imatinib

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Farmaci Attivi sui Recettori Tirosin-Chinasici.

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-04.

Classe: inibitore tirosin-chinasico (TKI) di prima generazione, “small molecule” in -ib · ATC: L01EA01 (già L01XE01) · Nomi commerciali (IT): Glivec, imatinib generico · PubChem CID 5291

Perché questa molecola

È il capostipite assoluto della terapia molecolare mirata — il primo farmaco disegnato contro una lesione molecolare specifica di un tumore anziché contro la proliferazione in generale. Il suo delta storico è che ha trasformato una malattia mortale in una malattia cronica: prima dell’imatinib la leucemia mieloide cronica si trattava con chemioterapia convenzionale, con sopravvivenza di 2-4 anni; oggi l’aspettativa di vita in terapia si avvicina a quella della popolazione generale.

La seconda peculiarità è farmacodinamica: non è puramente selettivo per BCR-ABL. Colpisce anche KIT e PDGFR, e questa “sporcizia” controllata è ciò che gli ha dato una seconda indicazione — i GIST — completamente diversa dalla prima.

La terza è un limite che il docente sottolinea: non uccide le cellule mutate, le silenzia. Il farmaco non si può sospendere nella maggior parte dei pazienti, perché il clone leucemico riprende a proliferare.

Struttura

Struttura 2D dell’imatinib (PubChem CID 5291). Formula C₂₉H₃₁N₇O, PM 493,6 g/mol.

Farmacodinamica

Catena d’azione: imatinib → occupa la tasca di legame dell’ATP della chinasi BCR-ABL stabilizzandone la conformazione inattiva (DFG-out) → nessuna fosforilazione dei substrati a valle → spegnimento delle vie proliferative RAS-MAPK, JAK-STAT e PI3K → arresto della proliferazione e apoptosi del clone Philadelphia-positivo.

flowchart TD
  A["traslocazione t(9;22)<br/>cromosoma Philadelphia"] --> B["proteina di fusione BCR-ABL"]
  B --> C["tirosin-chinasi COSTITUTIVAMENTE attiva"]
  C --> D["fosforilazione continua dei substrati"]
  D --> E["RAS-MAPK · JAK-STAT · PI3K-AKT"]
  E --> F["proliferazione incontrollata<br/>del clone mieloide"]
  G["imatinib"] -->|compete con l'ATP,<br/>blocca la conformazione inattiva| C
  G --> H["blocco anche di KIT e PDGFR"]
  H --> I["indicazione nei GIST"]
  G --> L["arresto proliferativo + apoptosi"]
  L --> M["remissione citogenetica e molecolare"]

La via proliferativa a valle è descritta in Cascata delle MAP-chinasi (RAS-RAF-MEK-ERK); la classe dei bersagli in Recettori con Attività Enzimatica Intrinseca.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~98%, molto elevata e prevedibile. Si assume con il cibo e un bicchiere d’acqua abbondante per ridurre l’irritazione gastrica.
• Profarmaco: no.
• Metabolismo: epatico via CYP3A4 (metabolita attivo N-desmetil-imatinib). È anche inibitore di CYP3A4, CYP2C9 e CYP2D6 → interazioni in entrambe le direzioni.
• Emivita: imatinib ~18 h, metabolita ~40 h → 1 somministrazione/die.
• Eliminazione: prevalentemente biliare/fecale (~68%), renale ~13%.

Posologia e monitoraggio

Orale, 1 volta/die ai pasti: 400 mg/die nella LMC in fase cronica (600-800 mg in fase accelerata/blastica), 400 mg/die nei GIST. Monitoraggio: emocromo settimanale il primo mese poi periodico; funzione epatica; peso e comparsa di edemi. La risposta si segue con il trascritto BCR-ABL su sangue periferico (RT-PCR quantitativa) a scadenze fisse — è il parametro che definisce la risposta molecolare maggiore e guida le decisioni terapeutiche.

Tossicità

Nel complesso contenuta, ed è parte del motivo del suo successo.

• Molto comuni: edema periorbitale (caratteristico, quasi una firma del farmaco) e ritenzione idrica, nausea, diarrea, crampi muscolari, rash, astenia.
• Ematologiche: neutropenia, anemia, piastrinopenia — soprattutto nei primi mesi.
• Rare ma serie: epatotossicità (fino all’insufficienza epatica), versamenti pleurici/pericardici e scompenso cardiaco da ritenzione, sindrome da lisi tumorale all’avvio nelle masse elevate.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità nota. Nessuna controindicazione assoluta oncologica.
• Gruppi speciali: gravidanza — potenzialmente teratogeno, contraccezione efficace obbligatoria durante e dopo la terapia; allattamento controindicato; insufficienza epatica → ridurre la dose; pediatria → uso consolidato nella LMC pediatrica.
• Interazioni rilevanti:
  • Induttori del CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, iperico) → crollo dei livelli e perdita di efficacia: interazione clinicamente drammatica in un farmaco salvavita.
  • Inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, claritromicina, succo di pompelmo) → aumento della tossicità.
  • Warfarin → l’imatinib ne inibisce il metabolismo: si preferisce passare a eparina a basso peso molecolare.
  • Paracetamolo ad alte dosi → cautela per l’epatotossicità additiva.
• Resistenza: è il vero problema a lungo termine. Nasce da mutazioni puntiformi del dominio chinasico di BCR-ABL, la più temuta la T315I (gatekeeper), che rende inefficaci imatinib e i TKI di 2ª generazione (dasatinib, nilotinib) e richiede ponatinib.

Posto in terapia

Prima linea storica della leucemia mieloide cronica Philadelphia-positiva — oggi affiancata dai TKI di 2ª generazione, ma ancora ampiamente usata per il rapporto costo/tossicità favorevole. Seconda indicazione: GIST (tumori stromali gastrointestinali) KIT-positivi, non operabili o metastatici, e in adiuvante dopo resezione ad alto rischio. In commercio in Italia, anche come generico.

🔗 Compare in

• Farmaci Attivi sui Recettori Tirosin-Chinasici — il capostipite degli inibitori “-ib”.
• Cascata delle MAP-chinasi (RAS-RAF-MEK-ERK) — la via proliferativa che spegne.

Fonti: PubChem CID 5291 (struttura, formula, ATC L01EA01); EMA SmPC Glivec e DailyMed SPL per posologia, monitoraggio, tossicità e interazioni; sbobina 03 per l’inquadramento didattico e l’impatto clinico. Consultate il 2026-08-04.