Contraccettivi Ormonali Estro-progestinici

Scheda di riferimento — la "pillola anticoncezionale" è citata in Bersagli Molecolari dei Farmaci

e Recettori Intracellulari come esempio di farmaco su recettore nucleare fra i più usati al mondo, ma non è spiegata nel corso. Sintesi da fonti autorevoli.

Classe: contraccettivi ormonali sistemici, associazione estrogeno + progestinico · ATC: G03AA (associazioni fisse) · Componente estrogenica di riferimento: etinilestradiolo, PubChem CID 5991

Composizione

Praticamente tutte le formulazioni combinate contengono due principi attivi che agiscono su due recettori nucleari distinti:

Componente	Molecole	Ruolo
Estrogeno	etinilestradiolo (15-35 µg), estradiolo valerato, estetrolo	sopprime FSH → blocca il reclutamento follicolare; stabilizza l’endometrio (controllo del sanguinamento)
Progestinico	levonorgestrel, desogestrel, gestodene, drospirenone, dienogest, ciproterone	sopprime il picco di LH → blocca l’ovulazione; ispessisce il muco cervicale; atrofizza l’endometrio

Il progestinico è il vero contraccettivo; l’estrogeno serve soprattutto al controllo del ciclo e potenzia la soppressione gonadotropa. Esistono infatti formulazioni solo-progestiniche (minipillola, impianto, IUD medicato), usate quando l’estrogeno è controindicato.

L’etinilestradiolo è un estradiolo con un gruppo etinilico in 17α: questa singola modifica ne blocca l’ossidazione di primo passaggio e lo rende attivo per via orale, cosa che l’estradiolo naturale non è. La stessa stabilità metabolica è però responsabile del suo forte impatto sulla sintesi epatica dei fattori della coagulazione — cioè del rischio trombotico.

Meccanismo d’azione

Agiscono sui recettori nucleari degli estrogeni (ER α/β) e del progesterone (PR), recettori intracellulari di classe 3: fattori di trascrizione attivati da ligando, con risposta genomica lenta (ore).

Il contraccettivo sfrutta il feedback negativo fisiologico dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio: mantenendo livelli ormonali costanti si “convince” l’ipofisi che l’ovulazione sia già avvenuta.

flowchart TD
  A["estrogeno + progestinico<br/>a livelli costanti"] --> B["feedback negativo su ipotalamo e ipofisi"]
  B --> C["↓ FSH"]
  B --> D["soppressione del PICCO di LH"]
  C --> E["nessun reclutamento follicolare"]
  D --> F["NESSUNA OVULAZIONE"]
  A --> G["azione periferica del progestinico"]
  G --> H["muco cervicale denso → spermatozoi bloccati"]
  G --> I["endometrio atrofico → impianto sfavorito"]
  F --> L["efficacia contraccettiva"]
  H --> L
  I --> L

Sono tre meccanismi ridondanti, motivo dell’efficacia molto elevata (indice di Pearl < 1 con uso perfetto).

Effetti avversi e rischi

• Molto comuni e transitori: nausea, tensione mammaria, spotting nei primi 3 mesi, cefalea, alterazioni dell’umore e della libido.
• ⚠️ Tromboembolismo venoso: è il rischio principale. L’etinilestradiolo aumenta la sintesi epatica dei fattori della coagulazione. Il rischio relativo è 2-4 volte la popolazione non utilizzatrice, ma il rischio assoluto resta basso (~5-12 casi per 10.000 donne-anno) e inferiore a quello della gravidanza stessa (~20-30/10.000). Aumenta con dose di estrogeno, fumo, età > 35 anni, obesità, immobilizzazione e trombofilia (fattore V Leiden).
• Cardiovascolare arterioso: infarto e ictus — rischio significativo quasi solo nella combinazione fumo + età > 35 anni, ed è la ragione della controindicazione assoluta in quel gruppo.
• Ipertensione, lieve peggioramento del profilo lipidico e della tolleranza glucidica.
• Emicrania con aura: controindicazione assoluta (rischio di ictus ischemico).
• Rischio oncologico: lieve aumento del rischio di carcinoma mammario e della cervice durante l’uso, che si annulla dopo la sospensione; riduzione consistente e duratura del rischio di carcinoma ovarico ed endometriale — un beneficio che persiste decenni dopo la sospensione.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni assolute (WHO MEC categoria 4): tromboembolismo venoso o arterioso in atto o pregresso, trombofilia nota, fumo ≥ 15 sigarette/die dopo i 35 anni, emicrania con aura, epatopatia grave attiva, carcinoma mammario, ipertensione non controllata, immobilizzazione prolungata o chirurgia maggiore imminente, allattamento nelle prime settimane.
• Interazioni rilevanti (tutte per perdita di efficacia contraccettiva):
  • Induttori enzimatici — rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, topiramato, iperico (Hypericum perforatum): accelerano il metabolismo degli steroidi. È l’interazione clinicamente più importante della classe.
  • Antiretrovirali potenziatori (ritonavir, efavirenz).
  • Lamotrigina — interazione a doppio senso: la pillola ne abbassa i livelli, con rischio di crisi epilettiche.
• Non riducono l’efficacia gli antibiotici comuni (l’idea che l’amoxicillina “annulli la pillola” è un mito: fa eccezione solo la rifampicina).

Usi non contraccettivi

Sono almeno metà delle prescrizioni: dismenorrea, menorragia, sindrome dell’ovaio policistico, acne e irsutismo (progestinici antiandrogeni come drospirenone e ciproterone), endometriosi, regolarizzazione del ciclo.

🔗 Compare in

• Bersagli Molecolari dei Farmaci — tra i farmaci su recettore nucleare più usati al mondo.
• Recettori Intracellulari — agisce sui recettori di estrogeni e progesterone.
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — caso-scuola di fallimento terapeutico da induzione enzimatica.

Fonti: PubChem CID 5991 (etinilestradiolo: struttura, ATC); EMA SmPC e DailyMed SPL per composizioni, controindicazioni e interazioni; WHO Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 5ª ed. 2015 per le categorie di controindicazione. Consultate il 2026-08-04.