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Ossido Nitrico Sintasi (NOS)

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Ossido Nitrico Sintasi (NOS)

Enzima che sintetizza l’Ossido Nitrico (NO) a partire dall’arginina (→ citrullina + NO). È un enzima calcio/calmodulina dipendente: nelle cellule che la esprimono, un aumento di Ca²⁺ ne provoca l’attivazione.

Isoforme

Esistono 3 isoforme (NOS I, II, III), distinte soprattutto per la modalità di espressione:

  • Forme costitutivamente espresse — NOS I e NOS III: sempre presenti nelle cellule in cui devono operare, ma inattive finché non vengono indotte dall’aumento di Ca²⁺.
  • Forma inducibile — NOS II: normalmente assente; viene indotta a livello trascrizionale, prevalentemente nelle cellule infiammatorie e dell’immunità innata. L’induttore della sua trascrizione è l’NF-κB — lo stesso fattore che induce anche la COX-2, ed è questa co-induzione a rendere NOS II e COX-2 due facce dello stesso programma infiammatorio (e a spiegare perché i glucocorticoidi, che spengono NF-κB, le abbattono entrambe). Vedi Ossido Nitrico nell’Immunità Innata.

Tutte e tre le isoforme legano la Ca²⁺/calmodulina. Questo può sembrare contraddittorio per l’inducibile, ma non lo è: anche la NOS II è Ca/calmodulina dipendente e, una volta espressa, funziona subito perché le basta il calcio basale della cellula.

Localizzazione

Nelle cellule endoteliali il Ca²⁺ che aumenta attiva la NOS (→ produzione di NO), un effetto distinto da quello del Ca²⁺ nella muscolatura liscia vasale (dove invece causa contrazione).

Regolazione della eNOS

“Physiology of Nitric Oxide” (slide del corso, adattata da Moncada & Higgs, NEJM 1993). Nella cellula endoteliale convergono quattro stimoli che alzano il [Ca²⁺] — acetilcolina, bradichinina, calcio stesso e shear stress — e tutti attivano la NOS, che dalla L-arginina produce NO. L’NO diffonde verso il basso nella cellula muscolare liscia (smooth muscle), dove attiva la guanilato ciclasi solubile (sGC): GTP → cGMP → rilasciamento. La figura mostra in un colpo solo l’intero asse endotelio → muscolo che questa nota e la nota sulla via cGMP descrivono separatamente.

Lo stimolo che fa aumentare il Ca²⁺ nella cellula endoteliale è soprattutto lo shear stress: canali meccanosensibili (shear stress channels) rispondono al flusso laminare che stira le cellule endoteliali, facendo entrare Ca²⁺. Si ha così un tono basale di calcio sufficiente a mantenere attiva la eNOS. (Storicamente si attribuiva all’acetilcolina, oggi considerata un’idea superata.)

A livello vascolare l’equilibrio non è tra parasimpatico e ortosimpatico (il primo sui vasi è quasi assente), ma tra ortosimpatico (costrizione) ed eNOS (dilatazione): l’NO è il vasodilatatore di base. Una disfunzione endoteliale che riduca la eNOS comporta ipertensione e rischio cardiovascolare. Il sistema è centrale anche nell’infiammazione (rubor, tumor, calor da vasodilatazione): la bradichinina ha i suoi recettori sulle cellule endoteliali e ne stimola la produzione di NO (se fosse sul muscolo darebbe l’effetto opposto, vasocostrizione). Questo passaggio spiega un effetto di classe che si incontra in clinica tutti i giorni: gli ACE-inibitori (es. il ramipril) bloccano l’enzima che degrada la bradichinina, che quindi si accumula e fa produrre più NO — parte del loro effetto antipertensivo è questo, e lo è anche la tosse secca che li caratterizza.

Regolazione ormonale della eNOS:

  • Estrogeni: la regolano positivamente (le donne fertili sono più protette dal punto di vista cardiovascolare rispetto alla menopausa). Vedi Contraccettivi Ormonali Estro-progestinici.
  • Glucocorticoidi: nel tempo inibiscono la trascrizione della NOS, contribuendo all’ipertensione e ai problemi cardiovascolari associati al loro uso prolungato. È una delle ragioni per cui la terapia cronica con glucocorticoidi come il desametasone va sorvegliata sul versante pressorio.

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