Everolimus

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Inibitori di mTOR (Sirolimus, Everolimus).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola dal capostipite sirolimus. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: immunosoppressore e antineoplastico, inibitore di mTOR · ATC: L04AH02 (immunosoppressore), L01EG02 (antineoplastico) · Nomi commerciali (IT): Certican (trapianto), Afinitor / Votubia (oncologia) · PubChem CID 6442177

Perché questa molecola

Perché è il sirolimus riprogettato per essere più maneggevole, e perché quella riprogettazione gli ha aperto una seconda carriera.

Chimicamente è il sirolimus con un gruppo 2-idrossietilico in posizione 40. Una modifica sola, con tre conseguenze: è più idrosolubile, ha una biodisponibilità orale meno erratica e un’emivita di circa 30 ore invece di 62. L’emivita più breve significa due somministrazioni al giorno, ma anche uno steady state raggiunto in 4 giorni e una tossicità che si esaurisce più in fretta quando si sospende — vantaggio non da poco per un farmaco che ritarda la cicatrizzazione.

Il secondo delta è che l’everolimus, a differenza del sirolimus, ha una vera doppia identità di dose con due nomi commerciali distinti: a 0,75–1,5 mg × 2/die è l’immunosoppressore del trapianto (Certican), a 10 mg/die è un antitumorale (Afinitor) nel carcinoma renale, nei tumori neuroendocrini e nel carcinoma mammario ormonosensibile. La stessa molecola, due schede tecniche, due profili di tossicità per intensità.

Terzo: è il farmaco che riveste gli stent coronarici medicati di ultima generazione, dove l’effetto antiproliferativo impedisce la restenosi.

Struttura

Struttura 2D dell’everolimus (PubChem CID 6442177). Formula C₅₃H₈₃NO₁₄, PM 958,2 g/mol.

È il macrolide del sirolimus con la sola aggiunta della catena 2-idrossietilica sull’ossidrile in C40. Il nucleo che lega FKBP12 e il dominio FRB di mTOR è identico: il meccanismo non cambia di una virgola, cambia solo come la molecola si muove nell’organismo. È un esempio limpido di come una modifica farmacocinetica — non farmacodinamica — basti a generare un farmaco nuovo.

Farmacodinamica

Catena d’azione: identica a quella del sirolimus — everolimus → lega la FKBP12 → il complesso inibisce mTORC1 → S6K1 e 4E-BP1 non fosforilate → arresto della traduzione → blocco in G1 del linfocita T e, alle dosi oncologiche, della cellula tumorale e dell’angiogenesi.

flowchart TD
  A["EVEROLIMUS"] --> B["lega la FKBP12"]
  B --> C["complesso everolimus–FKBP12 → inibisce mTORC1"]
  C --> D["↓ fosforilazione di S6K1 e 4E-BP1"]
  D --> E["↓ traduzione delle proteine del ciclo cellulare"]
  E --> F["dose IMMUNOSOPPRESSIVA (0,75–1,5 mg ×2/die)<br/>arresto in G1 del linfocita T"]
  E --> G["dose ANTITUMORALE (10 mg/die)<br/>arresto della cellula neoplastica"]
  C --> H["↓ HIF-1α → ↓ VEGF"]
  H --> I["effetto ANTIANGIOGENETICO<br/>(carcinoma renale, tumori neuroendocrini)"]
  E --> L["antiproliferativo sulle cellule muscolari lisce"]
  L --> M["rivestimento degli STENT MEDICATI<br/>→ prevenzione della restenosi"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale migliore e più riproducibile del sirolimus, ma ridotta dal pasto grasso → assumere sempre allo stesso modo rispetto ai pasti.
• Substrato di CYP3A4 e P-glicoproteina — stesse interazioni della classe.
• ⚠️ Emivita ~30 ore → 2 somministrazioni/die. È il delta pratico rispetto al sirolimus (1/die).
• Steady state in ~4 giorni, contro i 5–7 del sirolimus.
• Eliminazione: prevalentemente fecale; nessun aggiustamento nell’insufficienza renale.

Posologia e monitoraggio

• Trapianto (Certican): 0,75 mg × 2/die iniziali, sempre in associazione a ciclosporina o tacrolimus a dose ridotta e a un glucocorticoide — non è un farmaco da monoterapia nel trapianto.
• Oncologia (Afinitor): 10 mg/die in dose unica.
• ⚠️ TDM nel trapianto: C0 su sangue intero, range 3–8 ng/mL. In oncologia il monitoraggio non è di routine.
• Da monitorare: assetto lipidico, glicemia, emocromo, funzione renale e proteinuria, cavo orale.

Tossicità

Le stesse del sirolimus, con un ordine di frequenza diverso e più marcate alle dosi oncologiche:

• ⚠️ Stomatite aftosa — l’effetto avverso più frequente in assoluto alle dosi oncologiche e il primo a comparire; si previene con sciacqui a base di desametasone.
• Dislipidemia (ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia) e iperglicemia / diabete di nuova insorgenza.
• Ritardo di cicatrizzazione, linfocele, deiscenza della ferita → non si inizia nell’immediato post-operatorio.
• Mielosoppressione, soprattutto anemia e trombocitopenia.
• ⚠️ Polmonite non infettiva — pneumopatia interstiziale dose-dipendente, più frequente alle dosi oncologiche: tosse secca e dispnea impongono TC e sospensione.
• Proteinuria, edemi periferici, rash.
• Immunosoppressione: infezioni opportunistiche, riattivazioni virali; profilassi anti-PCP nel trapianto.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità ai derivati della rapamicina; gravidanza.
• Gruppi speciali: insufficienza epatica → ridurre la dose (unico aggiustamento previsto); renale → nessuno; contraccezione durante e per 8 settimane dopo; vaccini vivi controindicati.
• ⚠️ Interazioni rilevanti: identiche a quelle del sirolimus — ogni inibitore o induttore di CYP3A4/P-gp sposta i livelli. Da ricordare in particolare voriconazolo e altri azoli, claritromicina, verapamil e diltiazem e il succo di pompelmo (↑ livelli); rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e iperico (↓ livelli → rigetto). ⚠️ Associato a un ACE-inibitore aumenta il rischio di angioedema.
• A differenza del sirolimus non richiede di essere distanziato dalla ciclosporina, ma la ciclosporina ne aumenta comunque i livelli: se si riduce il CNI va ricontrollato il TDM.
• Antidoto: non esiste; non dializzabile.

Posto in terapia

Nel trapianto (rene, cuore, fegato) è l’alternativa al micofenolato nei protocolli che vogliono ridurre il CNI per preservare la funzione renale, e ha inoltre un effetto favorevole sulla vasculopatia cronica del graft cardiaco e sulla riattivazione da CMV. In oncologia è indicato nel carcinoma renale avanzato dopo antiangiogenici, nei tumori neuroendocrini pancreatici e gastrointestinali, nel carcinoma mammario HR+/HER2− in associazione a exemestane, e negli astrocitomi subependimali della sclerosi tuberosa. In cardiologia interventistica riveste gli stent medicati più usati. In commercio in Italia con confezioni distinte per le due indicazioni.

🔗 Compare in

• Inibitori di mTOR (Sirolimus, Everolimus) — la nota di classe.
• Sirolimus — il capostipite da cui deriva per una sola modifica chimica.

Fonti: PubChem CID 6442177 (struttura, formula, ATC L04AH02/L01EG02); EMA SmPC Certican e Afinitor, DailyMed SPL (posologia distinta per indicazione, emivita, TDM 3–8 ng/mL, stomatite, polmonite non infettiva, aggiustamento epatico, interazioni e angioedema con ACE-inibitori); sbobina 21 per l’inquadramento accanto al sirolimus. Consultate il 2026-08-14.