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Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche

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Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche

Prima terapia cellulare della storia (primo trapianto ~70 anni fa; cellule descritte dagli inizi del ‘900): ha coniato il termine di medicina sperimentale ed è il precursore della terapia cellulare. È una forma di Medicina Rigenerativa applicata al ripristino dell’ematopoiesi.

Le staminali emopoietiche possiedono le caratteristiche delle Cellule Staminali (autorinnovamento, proliferazione, differenziamento). La loro nicchia è il midollo osseo, verso cui fanno homing per tutta la vita.

«This diagram shows the hematopoiesis as it occurs in humans.» Schema dell’ematopoiesi umana (Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0; originale di A. Rad, vettorializzazione di RexxS, M. Häggström e altri). Dalla cellula staminale emopoietica multipotente discendono, attraverso i progenitori mieloide e linfoide, tutte le linee cellulari del sangue: è il compartimento che il trapianto ripristina.

Fonti delle cellule

  • Prelievo di midollo osseo.

  • Aferesi periferica: si usano farmaci che ne inducono proliferazione e mobilizzazione — un fattore di crescita, il filgrastim (G-CSF ricombinante), e un inibitore di CXCR-4, il plerixafor, che blocca i segnali chemiotattici di richiamo al midollo. Le cellule, immobilizzate nel sangue periferico, si prelevano con un semplice prelievo.

    ⚠️ I due farmaci agiscono sullo stesso asse in due punti diversi, ed è per questo che sono sinergici e non alternativi. Il segnale che trattiene la staminale nella nicchia è CXCL12 (SDF-1) → CXCR4:

    • il filgrastim agisce indirettamente e in giorni — attiva i neutrofili midollari, che rilasciano proteasi che tagliano CXCL12 e VCAM-1;
    • il plerixafor agisce direttamente e in ore — è un antagonista competitivo del recettore CXCR4.

    Nella pratica si somministra filgrastim per 4-6 giorni con aferesi in 5ª giornata, e si aggiunge il plerixafor 10-11 ore prima della raccolta nei poor mobilizer, tipicamente pazienti già pesantemente pretrattati con chemioterapia. ⚠️ Nell’anemia falciforme il G-CSF è controindicato (rischio di crisi vaso-occlusive) e si usa il solo plerixafor — è il caso di Casgevy.

  • Cordone ombelicale: usato soprattutto in ambito pediatrico perché le cellule sono poche. Prima dell’uso si attende che il donatore (il bambino) sia cresciuto e risulti sano. Le cellule del proprio cordone non sono eleggibili per il bambino stesso (non provengono da donatore “sano” certificato), quindi sono usabili soprattutto per altri bambini.

Indicazioni

  • Trapianto di midollo: usato nei tumori ematologici. Dopo ablazione midollare con chemio/radioterapia (che uccide i cloni leucemici) si ripristinano le staminali da donatore — non quelle del paziente, che portano le mutazioni.

    ⚠️ Il farmaco cardine del condizionamento è il busulfano, alchilante bifunzionale che uccide le staminali anche quiescenti (i chemioterapici ciclo-dipendenti non le toccherebbero). Nell’allogenico si associa a ciclofosfamide o fludarabina, perché il busulfano è mieloablativo ma poco immunosoppressivo e da solo non impedirebbe il rigetto. ⚠️ Ha una finestra terapeutica strettissima: si somministra con monitoraggio dell’AUC — sotto-esposizione significa mancato attecchimento, sovra-esposizione malattia veno-occlusiva epatica.

  • Aferesi periferica autologa: nei pazienti che necessitano di terapia ablativa chemioterapica per un tumore non ematologico. Le cellule autologhe si prelevano prima della chemioterapia e si reinfondono dopo, riducendo il periodo di immunosoppressione.

Tipo di donatore

  • Autologo: il paziente stesso.
  • Allogenico: un’altra persona.
  • Singenico: un soggetto geneticamente identico (gemello). I primi trapianti furono singenici.

Nel trapianto allogenico il rischio è il rigetto (le cellule estranee sono riconosciute dalle cellule NK). Nonostante ciò, nelle malattie ematologiche si preferisce l’allogenico: il singenico mostra una più alta probabilità di recidiva, perché l’allogenico sviluppa l’effetto graft-versus-leukemia (le cellule del donatore attaccano il clone neoplastico residuo), che il singenico non ha.

Graft-versus-Host Disease (GvHD)

Complicanza grave del trapianto allogenico: le cellule immunitarie del donatore attaccano i tessuti del ricevente. Causa diarrea, disidratazione, immunosoppressione e può essere letale; ne esistono forme steroide-resistenti.

La terapia di prima linea sono i corticosteroidi ad alte dosi (metilprednisolone); la profilassi si basa su ciclosporina o tacrolimus associati a metotrexato (vedi Farmaci Immunosoppressori). ⚠️ È proprio l’espressione «steroide-resistente» a definire il problema clinico: quando la prima linea fallisce, le opzioni si assottigliano — di qui il trattamento sperimentale con mesenchimali, vedi Cellule Mesenchimali nella Graft-versus-Host Disease.

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