Statine

Le statine sono inibitori dell’enzima HMG-CoA reduttasi (idrossimetilglutaril-CoA reduttasi), cardine del trattamento dell’ipercolesterolemia.

Meccanismo d’azione

L’HMG-CoA reduttasi converte l’idrossimetilglutaril-CoA in acido mevalonico, precursore (dopo una serie di intermedi) del colesterolo. Inibendo l’enzima, le statine bloccano questa conversione e riducono la sintesi endogena di colesterolo.

La riduzione della sintesi endogena rende l’epatocita avido di LDL: aumenta la captazione delle LDL circolanti per compensare la mancata produzione propria, e così i livelli di colesterolo-LDL si abbassano.

Con le statine più potenti si ottiene fino al 60% di riduzione del LDL-colesterolo e un aumento oltre il 30% dell’HDL-colesterolo.

Farmaci usati

Oggi la terapia si appoggia all’80% (o più) su Atorvastatina e Rosuvastatina (ultima generazione, la più recente ed efficace); ancora usata la Simvastatina.

Molecole della classe

Tutte condividono il meccanismo descritto sopra: quello che le separa è il metabolismo, e con esso il rischio di interazione e di miopatia. Un secondo asse è l’intensità (quanto LDL abbassano alla dose piena).

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Atorvastatina	la più prescritta, ad alta intensità	molto lipofila; metabolizzata dal CYP3A4 → la più esposta alle interazioni; metaboliti attivi, effetto 20–30 h → a qualunque ora
Rosuvastatina	la più recente e potente in mg	idrofila, poco metabolizzata (CYP2C9/2C19) → poche interazioni; dipende da OATP1B1; proteinuria dose-dipendente a 40 mg
Simvastatina	la storica, a intensità moderata	profarmaco lattonico; biodisponibilità <5%; emivita ~2 h → da assumere la sera; molti limiti di dose obbligatori, 80 mg abbandonati
Pravastatina	idrofila, non metabolizzata dai citocromi	poche interazioni ma intensità bassa; storicamente usata nel trapiantato
Fluvastatina	metabolizzata da CYP2C9	la meno potente; eliminazione epatica → usabile nell’insufficienza renale
Lovastatina	il capostipite storico, di origine fungina	profarmaco lattonico come la simvastatina, oggi in disuso in Italia
Pitavastatina	metabolismo minimo (glucuronidazione)	alternativa nel politrattato; poco diffusa

Solo le prime tre sono nominate dal docente; le altre sono elencate per completezza. Il resto della classe è di fatto oscurato da atorvastatina e rosuvastatina.

Farmacocinetica (Atorvastatina vs Rosuvastatina)

• Cmax: entrambe a 2-3 h.
• Biodisponibilità: non altissima — atorvastatina 12%, rosuvastatina 20%.
• Lipofilia: atorvastatina molto lipofila, rosuvastatina no.
• Legame proteico plasmatico: simile per entrambe.
• Metabolismo: atorvastatina molto metabolizzata da CYP3A4; rosuvastatina poco da CYP3A4 e in parte da CYP2C9 e CYP2C19 → la rosuvastatina ha minori interazioni farmacologiche. Entrambe hanno metaboliti attivi.
• Emivita: simile (15-30 h vs ~20 h). Escrezione urinaria minore, escrezione fecale molto alta per entrambe.

Le due statine sono molto simili: la differenza principale è metabolica (interazioni del CYP3A4 per l’atorvastatina; la rosuvastatina ne ha meno).

Reazioni avverse

Prevalentemente cefalea, alterazioni del gusto, insonnia. La più importante è il dolore muscolare: può essere espressione di una miopatia farmaco-indotta con miolisi. Le cellule muscolari scheletriche possono andare incontro a morte e rilasciare mioglobina, che in circolo ostruisce glomeruli e tubuli renali provocando insufficienza renale acuta con aumento del potassio: è la rabdomiolisi, evento raro ma molto pericoloso.

Interazioni: perché il metabolismo decide la scelta

La differenza metabolica fra le due statine di riferimento non è un dettaglio accademico: è il fattore che decide quale prescrivere, perché tutto ciò che rallenta il catabolismo della statina ne alza le concentrazioni e con esse il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Alcuni esempi concreti, tutti su Atorvastatina e Simvastatina (substrati del CYP3A4) e non sulla Rosuvastatina:

• Claritromicina — il macrolide inibitore potente del CYP3A4. Un ciclo di antibiotico di dieci giorni può bastare a precipitare una miopatia; l’azitromicina, che non inibisce l’enzima, è l’alternativa sicura.
• Ciclosporina — doppio colpo: inibisce il CYP3A4 e il trasportatore epatico OATP1B1, cioè sia l’uscita che l’ingresso. È l’associazione con l’aumento di esposizione più marcato.
• Amiodarone e Verapamil e Diltiazem (Calcio-antagonisti Cardioselettivi) — inibitori moderati, ma frequentissimi nel cardiopatico che assume anche la statina: impongono limiti di dose sulla simvastatina (rispettivamente 20 e 10 mg).
• Rifampicina — il caso opposto: induttore del CYP3A4, riduce l’efficacia della statina fino a vanificarla.
• Gemfibrozil — non passa dai citocromi ma dalla glucuronidazione e da OATP1B1: è l’associazione a più alto rischio assoluto di rabdomiolisi. Col fenofibrato il rischio è molto minore.
• Succo di pompelmo — inibitore del CYP3A4 intestinale, rilevante proprio perché il paziente non lo considera un farmaco.

Il principio generale è in Citocromi P450. Regola operativa: nel paziente politrattato si sceglie la Rosuvastatina, che di questa tabella non risente.

🔗 Collegamenti

• Ipercolesterolemia e Metabolismo del Colesterolo — 📋 patologia trattata
• Ezetimibe — 🔗 combinazione sinergica
• Citocromi P450 — 🔗 metabolismo e interazioni (CYP3A4)