Metadone

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-17.

Classe: oppioide forte, agonista pieno μ + antagonista NMDA · ATC: N07BC02 (dipendenza da oppioidi); N02AC52 in associazione · Nomi commerciali (IT): Eptadone, Metadone Cloridrato Molteni · PubChem CID 4095

Perché questa molecola

Il metadone è l’oppioide in cui la farmacocinetica è più pericolosa della farmacodinamica, e i suoi tre delta si tengono insieme.

1. L’emivita lunghissima e imprevedibile. Va da 8 a 59 ore a seconda del paziente, contro le 2-4 h della morfina. L’analgesia però dura solo 6-8 h. Ne deriva la trappola clinica classica: il paziente chiede una nuova dose perché il dolore torna, ma il farmaco non è stato eliminato — si accumula per giorni fino allo steady state, e la depressione respiratoria compare al terzo-quinto giorno, con dosi che erano sembrate sicure.

2. L’antagonismo NMDA. L’enantiomero S blocca il recettore NMDA, il canale della sensibilizzazione centrale. È l’unico oppioide comune che agisce anche su quel bersaglio: gli si attribuiscono un’efficacia particolare nel dolore neuropatico e nel dolore oncologico refrattario, e una minore tendenza a sviluppare tolleranza.

3. La conversione non lineare. Il rapporto equianalgesico con la morfina non è fisso: più alta è la dose di oppioide che il paziente assumeva, minore è la frazione di metadone equivalente (da ~1:4 a dosi basse fino a ~1:20 a dosi elevate). Le rotazioni verso il metadone sono la causa più frequente di sovradosaggio da conversione.

A questi si aggiunge il rischio che ha portato agli avvertimenti regolatori: il prolungamento del QT con torsione di punta, anch’esso legato all’enantiomero S, che blocca il canale hERG.

Struttura

Struttura 2D del metadone (PubChem CID 4095). Formula C₂₁H₂₇NO, PM 309,4 g/mol.

È un oppioide completamente sintetico (Germania, 1937-1939) e non ha alcuna parentela strutturale con la morfina: nessun nucleo fenantrenico, ma una catena aperta difenilpropilaminica che assume in soluzione una conformazione simile a quella della morfina — l’esempio da manuale di come conti la forma tridimensionale e non lo scheletro. È un racemo, e i due enantiomeri hanno bersagli diversi: R è l’agonista μ, S è l’antagonista NMDA e il bloccante hERG.

Farmacodinamica

Catena d’azione: metadone → (R) agonismo pieno μ → blocco della trasmissione nocicettiva spinale; (S) antagonismo NMDA → riduzione della sensibilizzazione centrale e del wind-up; (S) blocco hERG → allungamento della ripolarizzazione ventricolare.

flowchart TD
  A["metadone (racemo)"] -->|enantiomero R| B["agonista PIENO recettore μ"]
  A -->|enantiomero S| C["antagonista recettore NMDA"]
  A -->|enantiomero S| D["blocco canale hERG (IKr)"]
  B --> E["ANALGESIA<br/>(durata 6-8 h)"]
  C --> F["↓ sensibilizzazione centrale, ↓ wind-up<br/>→ efficacia nel dolore NEUROPATICO<br/>→ ↓ sviluppo di tolleranza"]
  D --> G["⚠️ allungamento del QT → TORSIONE DI PUNTA"]
  H["emivita 8-59 h<br/>(analgesia solo 6-8 h)"] --> I["⚠️ ACCUMULO nei primi 3-5 giorni:<br/>il dolore torna prima che il farmaco sia eliminato"]
  I --> L["⚠️ depressione respiratoria TARDIVA"]
  M["conversione da altri oppioidi<br/>NON lineare (1:4 → 1:20)"] --> L

Il meccanismo μ di classe è in Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione); il ruolo di NMDA nella cronicizzazione in Sensibilizzazione Spinale.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: 70-90% — molto alta e affidabile, uno dei motivi del suo uso nella terapia della dipendenza (una sola somministrazione orale al giorno).
• Lipofilia elevata → volume di distribuzione ampio (~4 L/kg) con accumulo tissutale, da cui il farmaco si ridistribuisce lentamente: è la base fisica dell’emivita lunga.
• Legame proteico: ~85-90%, prevalentemente all’α1-glicoproteina acida (una proteina di fase acuta: nelle malattie infiammatorie la quota libera cambia).
• Metabolismo: epatico, CYP3A4 e CYP2B6 (più CYP2D6 e 2C19), a metaboliti inattivi. Il CYP2B6 è polimorfico e i metabolizzatori lenti hanno concentrazioni più alte dell’enantiomero S — cioè proprio quello aritmogeno.
• Emivita: 8-59 h, media ~24 h → steady state dopo 5-10 giorni.
• Eliminazione: epatica e fecale, poco renale → è utilizzabile nell’insufficienza renale, dove morfina e codeina non lo sono.

Posologia e monitoraggio

Nel dolore, paziente naïve: 2,5-5 mg ogni 8-12 h, con aumenti non più frequenti di ogni 5-7 giorni — la regola che protegge dall’accumulo. Nella rotazione da un altro oppioide si usa una tabella di conversione dose-dipendente e si riduce di un ulteriore 25-50%. Nella dipendenza da oppiacei: dose singola giornaliera di mantenimento (tipicamente 60-120 mg), somministrata nei SerT. Da monitorare: ECG con QTc prima di iniziare, dopo 30 giorni e a ogni aumento significativo (soglia d’allarme QTc > 500 ms); sedazione e frequenza respiratoria soprattutto in 3ª-5ª giornata; potassiemia e magnesiemia.

Tossicità

• ⚠️ Depressione respiratoria tardiva e cumulativa: l’effetto che uccide. Compare quando il paziente sta già meglio, per accumulo — non nelle prime ore.
• ⚠️ Prolungamento del QT e torsione di punta: dose-dipendente, aggravato da ipokaliemia, ipomagnesiemia e da qualunque altro farmaco che allunghi il QT.
• Effetti oppioidi di classe: stipsi (comunque meno marcata rispetto alla morfina), nausea, sedazione, sudorazione profusa (particolarmente frequente col metadone), ipogonadismo con l’uso cronico.
• Astinenza più protratta e più lenta a comparire di quella da eroina o morfina, proprio per l’emivita lunga — motivo per cui è efficace come terapia sostitutiva.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: depressione respiratoria acuta, ileo paralitico, QT lungo congenito o acquisito, uso di IMAO nei 14 giorni precedenti, insufficienza epatica grave.
• Gruppi speciali: anziano e cardiopatico → rischio aritmico maggiore; insufficienza renale → è l’oppioide di scelta insieme a buprenorfina e idromorfone; gravidanza → è il trattamento raccomandato della dipendenza da oppiacei in gravidanza, con sindrome d’astinenza neonatale attesa e gestita.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Farmaci che allungano il QT (antiaritmici di classe III, macrolidi, fluorochinoloni, antipsicotici, ondansetron, alcuni antifungini azolici) → rischio additivo di torsione di punta.
  • ⚠️ Inibitori del CYP3A4/2B6 (ritonavir, fluconazolo, ciprofloxacina, fluvoxamina) → ↑ metadone, ↑ QT, ↑ depressione respiratoria.
  • Induttori (rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina) → crollo delle concentrazioni e astinenza acuta: interazione classica nel paziente HIV o tubercolotico in terapia sostitutiva.
  • ⚠️ Benzodiazepine e alcol → depressione respiratoria additiva.
  • Buprenorfina e altri agonisti parziali/antagonisti → possono precipitare l’astinenza spiazzando il metadone dal recettore.
• ⚠️ Antidoto: Naloxone — con l’avvertenza più stringente di tutta la classe: l’emivita del naloxone (~1 h) è decine di volte più breve di quella del metadone, quindi il paziente ricadrà in depressione respiratoria. Serve infusione continua e osservazione per almeno 24-48 h.

Posto in terapia

Due indicazioni distinte:

• Terapia sostitutiva della dipendenza da oppiacei (l’uso prevalente in Italia, nei SerT): l’emivita lunga elimina i picchi e le crisi di astinenza, e la via orale toglie il rinforzo dell’iniezione (vedi Trattamento Farmacologico delle Dipendenze).
• Dolore oncologico e neuropatico refrattari, come oppioide di rotazione: l’antagonismo NMDA gli dà un’efficacia che gli agonisti μ puri non hanno quando la sensibilizzazione centrale è dominante. Non è mai un oppioide di prima scelta né un farmaco da iniziare senza esperienza specifica.

🔗 Compare in

• Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione) — la nota di classe.
• Terapia del Dolore Neuropatico (Linee Guida) — oppioide forte con bersaglio aggiuntivo NMDA.
• Trattamento Farmacologico delle Dipendenze — terapia sostitutiva.

Fonti: PubChem CID 4095 (struttura, formula, ATC N07BC02); EMA SmPC e DailyMed SPL Dolophine per posologia, titolazione e conversioni; FDA Drug Safety Communication e CredibleMeds per il rischio di prolungamento del QT e torsione di punta; sbobina 42 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-17.