Naltrexone

Scheda-farmaco — uno dei tre farmaci approvati di Trattamento Farmacologico delle Dipendenze.

Il meccanismo recettoriale μ sta in Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione): qui c’è ciò che distingue questa molecola dal naloxone, con cui va tenuta rigorosamente separata. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: antagonista competitivo puro dei recettori oppioidi (μ ≫ κ, δ) · ATC: N07BB04 · Nomi commerciali: Nalorex, Antaxone, Narcoral (orale); Vivitrol (IM depot, non in Italia); in associazione con bupropione nell’obesità (Mysimba) · PubChem CID 5360515

Perché questa molecola

Il naltrexone è il gemello a lunga durata del naloxone, e tutta la sua identità farmacologica sta in questa differenza. Stesso bersaglio, stessa attività intrinseca (zero), ma:

	naloxone	naltrexone
biodisponibilità orale	~2% (inutilizzabile)	~5-40%, sufficiente
emivita	60-90 min	~4 h, metabolita attivo ~13 h
durata del blocco μ	30-90 min	24-72 h con dose singola orale
uso	antidoto acuto dell’overdose	prevenzione della ricaduta

Non è un farmaco d’emergenza e non va mai usato come tale: chi arriva in overdose riceve naloxone.

Il secondo tratto, che è il vero motivo per cui compare nella lezione, è che il naltrexone è approvato per la dipendenza da alcol — un antagonista oppioide usato contro una sostanza che con gli oppioidi non ha nulla a che vedere. Il razionale è indiretto: il rinforzo dell’etanolo passa in buona parte dal rilascio di oppioidi endogeni che disinibiscono i neuroni dopaminergici. Bloccando i μ si smorza il “piacere” del bere, e questo si traduce clinicamente non tanto nell’astensione quanto nella riduzione delle bevute pesanti e delle ricadute gravi.

Il terzo è il vincolo operativo che lo rende difficile da usare: per iniziarlo servono 7-10 giorni di astinenza documentata dagli oppioidi, altrimenti si precipita una sindrome d’astinenza violenta.

Struttura

Struttura 2D del naltrexone (PubChem CID 5360515). Formula C₂₀H₂₃NO₄, PM 341,4 g/mol.

È l’ossimorfone con un sostituente N-ciclopropilmetilico sull’azoto. Rispetto al naloxone, che porta un N-allile, il gruppo ciclopropilmetilico più ingombrante conferisce maggiore stabilità metabolica e resistenza al primo passaggio: è esattamente la differenza che trasforma un antidoto endovenoso in una compressa da assumere ogni giorno. Affinità e attività intrinseca restano quelle del naloxone — cambia solo la farmacocinetica.

Farmacodinamica

Catena d’azione: naltrexone → occupazione competitiva prolungata dei recettori μ → blocco degli oppioidi esogeni e del rinforzo oppioide-mediato dell’alcol.

flowchart TD
  A["naltrexone"] -->|affinita ALTA<br/>attivita intrinseca ZERO| B["recettore μ"]
  B --> C["DIPENDENZA DA OPPIOIDI:<br/>l'eroina assunta non produce effetto<br/>→ estinzione del comportamento"]
  B --> D["DIPENDENZA DA ALCOL:<br/>blocco degli oppioidi endogeni<br/>→ ↓ dopamina in accumbens"]
  D --> E["↓ craving e ↓ bevute pesanti<br/>(non necessariamente astinenza totale)"]
  B --> F["⚠️ ASTINENZA PRECIPITATA<br/>se il paziente non e gia disintossicato<br/>→ servono 7-10 giorni liberi"]
  B --> G["⚠️ perdita della tolleranza durante il blocco<br/>→ OVERDOSE FATALE alla ricaduta"]
  H["6-beta-naltrexolo<br/>metabolita ATTIVO, emivita ~13 h"] --> B

⚠️ Il rischio segnalato in basso è il più insidioso: durante il trattamento la tolleranza agli oppioidi si perde. Se il paziente interrompe il naltrexone e riprende la dose abituale, quella dose può essere letale. È lo stesso meccanismo dell’overdose post-detenzione descritto in Eroina.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~5-40%, con marcato ma non totale primo passaggio — la differenza chiave col naloxone.
• Metabolismo: epatico, riduzione da parte della diidrodiolo deidrogenasi a 6-β-naltrexolo, metabolita attivo con emivita ~13 ore che sostiene gran parte della durata d’azione. ⚠️ Non è un substrato rilevante dei CYP: le interazioni farmacocinetiche sono poche.
• Emivita: ~4 ore (molecola madre), ~13 ore (metabolita); il blocco recettoriale dura 24-72 ore con 50 mg per os.
• Formulazione depot IM (380 mg/mese, dove disponibile): risolve il problema dell’aderenza, che è il vero limite del farmaco per os.
• Eliminazione: renale.

Posologia e monitoraggio

Dipendenza da oppioidi: 50 mg/die per os, solo dopo 7-10 giorni di astinenza e con test di provocazione al naloxone negativo. Dipendenza da alcol: 50 mg/die per os, per almeno 3 mesi, sempre all’interno di un programma psicosociale. Non richiede astinenza preliminare.

⚠️ Da monitorare: transaminasi prima e durante il trattamento (epatotossicità dose-dipendente); aderenza; ricomparsa dell’uso. ⚠️ Il paziente va istruito a portare con sé un documento che segnali la terapia: in caso di dolore acuto o trauma, l’analgesia oppioide sarà inefficace alle dosi abituali.

Tossicità

• Comuni: nausea (il più frequente, soprattutto all’inizio), cefalea, capogiri, ansia, insonnia, astenia, dolori addominali, artromialgie.
• ⚠️ Epatotossicità dose-dipendente con aumento delle transaminasi: storicamente il limite del farmaco alle dosi elevate; alle dosi terapeutiche attuali il rischio è basso ma il monitoraggio resta raccomandato.
• ⚠️ Sindrome d’astinenza precipitata se somministrato a un paziente non disintossicato: violenta, di durata proporzionale all’emivita del naltrexone (quindi molto più lunga di quella precipitata dal naloxone).
• ⚠️ Overdose alla ricaduta per perdita della tolleranza (vedi sopra).
• Reazioni nel sito di iniezione con la formulazione depot, occasionalmente necrotizzanti.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ⚠️ dipendenza da oppioidi in atto o astinenza non completata; epatite acuta o insufficienza epatica; terapia analgesica con oppioidi in corso.
• Gruppi speciali: in gravidanza i dati sono limitati; nell’insufficienza epatica grave è controindicato.
• ⚠️ Interazioni rilevanti: antagonizza tutti gli agonisti oppioidi, compresi quelli terapeutici: Morfina, Codeina, tramadolo, antitosse e antidiarroici oppioidi diventano inefficaci. In caso di dolore acuto grave in un paziente in naltrexone servono analgesia non oppioide, anestesia locoregionale o oppioidi ad alte dosi in ambiente monitorato.
• Antidoto: non esiste un antidoto del naltrexone; il suo antagonismo si supera solo con dosi elevatissime di agonista, in terapia intensiva.
• Distinzione da tenere ferma: naloxone = emergenza; naltrexone = mantenimento; metadone e buprenorfina = sostituzione agonista. Sono strategie diverse, non alternative dello stesso farmaco.

Posto in terapia

Dipendenza da alcol — è l’indicazione principale e quella per cui la lezione lo cita: riduce il numero di giorni di bevuta pesante e il rischio di ricaduta grave, accanto ad acamprosato e disulfiram. Dipendenza da oppioidi — opzione per il paziente già disintossicato e motivato, in particolare nella formulazione depot; la terapia sostitutiva con agonisti resta lo standard nella maggior parte dei casi. In associazione con bupropione è approvato nell’obesità, indicazione estranea a questo cluster.

🔗 Compare in

• Trattamento Farmacologico delle Dipendenze — fra i tre farmaci approvati, e negli studi sulla metanfetamina.
• Naloxone — il confronto obbligatorio fra i due antagonisti.
• Etanolo — il razionale oppioide del rinforzo alcolico.
• Eroina — la perdita di tolleranza e il rischio di overdose alla ricaduta.

Fonti: PubChem CID 5360515 (struttura, formula, ATC N07BB04); EMA SmPC e DailyMed SPL di Revia e Vivitrol per posologia, biodisponibilità, 6-β-naltrexolo, epatotossicità e avvertenze; COMBINE Study (JAMA 2006) per l’efficacia nella dipendenza da alcol; sbobina 35 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.