Codeina

Scheda-farmaco — profarmaco citato in più note del cluster ADME come caso-scuola

di polimorfismo del CYP2D6. La classe sta in Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione). Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-07.

Classe: oppioide debole, profarmaco della morfina · ATC: R05DA04 (antitosse), N02AA59 (in associazione, analgesico) · Nomi commerciali (IT): Co-Efferalgan, Tachidol (con paracetamolo), Hederix, Paracodina · PubChem CID 5284371

Perché questa molecola

È il profarmaco d’esame: di per sé ha un’affinità per il recettore μ 200 volte inferiore alla morfina, cioè è praticamente inattiva. L’effetto analgesico dipende quasi interamente dalla quota — circa il 10% — che il CYP2D6 converte in morfina. Il corso la cita proprio per questo: la sua efficacia non dipende dalla molecola somministrata ma da un enzima del paziente.

Il suo delta è che questo enzima è fortemente polimorfico, e le conseguenze cliniche vanno in entrambe le direzioni:

• I metabolizzatori lenti (~7-10% dei caucasici) non producono morfina: la codeina non funziona affatto. È la causa più frequente di “analgesico inefficace” senza alcuna colpa del paziente.
• I metabolizzatori ultrarapidi (duplicazioni del gene; fino al 30% in alcune popolazioni nordafricane e mediorientali) ne producono molta di più e molto in fretta: overdose di morfina a dosi terapeutiche di codeina. Sono documentati decessi pediatrici dopo tonsillectomia e un caso, diventato paradigmatico, di morte di un lattante allattato da una madre ultrametabolizzatrice.

È da questi eventi che discendono le restrizioni regolatorie di EMA e FDA: la codeina è oggi il farmaco su cui la farmacogenetica ha avuto l’impatto normativo più netto.

Struttura

Struttura 2D della codeina (PubChem CID 5284371). Formula C₁₈H₂₁NO₃, PM 299,4 g/mol.

È la morfina metilata sull’ossidrile fenolico in posizione 3. Quel singolo gruppo metilico abbatte l’affinità per il recettore μ; è togliendolo (O-demetilazione operata dal CYP2D6) che si rigenera la morfina. La codeina è quindi, letteralmente, morfina con un tappo.

Farmacodinamica

Catena d’azione: codeina → CYP2D6 → O-demetilazione → morfina → agonismo μ → analgesia. In parallelo, un’azione antitussiva centrale che — a differenza dell’analgesia — è propria della codeina e non richiede la conversione.

flowchart TD
  A["codeina (profarmaco, affinità μ ~200× minore)"] -->|CYP2D6, ~10%| B["MORFINA (attiva)"]
  A -->|CYP3A4, via maggioritaria| C["norcodeina (inattiva)"]
  A -->|UGT2B7| D["codeina-6-glucuronide"]
  B --> E["agonismo recettore μ"]
  E --> F["ANALGESIA"]
  A --> G["azione antitussiva centrale<br/>(non richiede conversione)"]
  H["metabolizzatore LENTO CYP2D6"] -->|poca/nessuna morfina| I["⚠️ farmaco INEFFICACE"]
  L["metabolizzatore ULTRARAPIDO"] -->|molta morfina, in fretta| M["⚠️ OVERDOSE a dose terapeutica"]
  N["inibitori CYP2D6<br/>(fluoxetina, paroxetina)"] -.blocca.-> B

La logica si inverte rispetto ai farmaci attivi: con un profarmaco un inibitore enzimatico toglie l’effetto (senza tossicità), un induttore lo amplifica. Vedi Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~50%, buona e prevedibile — è la conversione, non l’assorbimento, a essere imprevedibile.
• Profarmaco: sì. CYP2D6 → morfina (~10%, la via che conta); CYP3A4 → norcodeina (inattiva, la via quantitativamente maggiore); UGT2B7 → codeina-6-glucuronide.
• Emivita: 2-4 h → somministrazione ogni 4-6 h.
• Eliminazione: renale. ⚠️ Nell’insufficienza renale si accumula la morfina-6-glucuronide generata a valle (vedi Morfina).

Posologia e monitoraggio

Orale: 30-60 mg ogni 4-6 h come analgesico, quasi sempre in associazione fissa con paracetamolo (sinergia, e il paracetamolo copre la quota di pazienti che non convertono). Come antitosse: 10-20 mg. Nessun TDM. Se il paziente riferisce inefficacia completa a dose piena, sospettare il fenotipo metabolizzatore lento e cambiare molecola invece di aumentare la dose.

Tossicità

Gli effetti sono quelli della morfina che ne deriva — stipsi (marcata, senza tolleranza), nausea, sedazione, prurito, e nell’ultrarapido depressione respiratoria. La stipsi è così costante che la codeina è stata storicamente usata come antidiarroico. Rispetto alla morfina, il rischio è meno prevedibile perché dipende dal genotipo del paziente: la stessa dose può non fare nulla o essere eccessiva.

⚠️ Attenzione

• ⚠️ Le restrizioni regolatorie EMA/FDA — sono la parte da ricordare:
  • Vietata sotto i 12 anni per qualsiasi indicazione;
  • vietata fino ai 18 anni dopo tonsillectomia/adenoidectomia per apnee ostruttive;
  • controindicata in allattamento (passaggio di morfina nel latte);
  • controindicata nei metabolizzatori ultrarapidi CYP2D6 noti;
  • non più raccomandata come antitosse sotto i 18 anni nelle affezioni respiratorie croniche.
• Controindicazioni: depressione respiratoria, asma acuto grave, ileo paralitico, trauma cranico, uso di IMAO nei 14 giorni precedenti.
• Gruppi speciali: insufficienza renale ed epatica → ridurre; anziano → dose ridotta; gravidanza → sindrome d’astinenza neonatale con l’uso protratto.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Inibitori del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropione, terbinafina, chinidina) → aboliscono l’analgesia. È l’interazione più frequente e più sottovalutata: un paziente in terapia con SSRI può non rispondere affatto alla codeina.
  • Induttori (rifampicina, carbamazepina) → ↑ conversione, ↑ rischio di effetti oppioidi.
  • Benzodiazepine, alcol → depressione respiratoria additiva.
  • Antimuscarinici → stipsi additiva.
• Antidoto: naloxone, con la stessa avvertenza degli altri oppioidi (emivita più breve → rischio di risedazione).

Posto in terapia

Secondo gradino della scala OMS — dolore lieve-moderato, quasi sempre in associazione al paracetamolo. Il suo ruolo si è però progressivamente ristretto: l’imprevedibilità genetica e le restrizioni pediatriche hanno spinto molte linee guida a preferire, per lo stesso gradino, molecole non dipendenti dal CYP2D6. Resta usata come antitosse nell’adulto. In commercio in Italia, prevalentemente in associazione.

🔗 Compare in

• Profarmaci — il profarmaco-esempio del corso (~10% convertito in morfina).
• Citocromi P450 — il caso-scuola del polimorfismo CYP2D6.
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — con i profarmaci la logica si inverte.
• Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione) — la nota di classe.

Fonti: PubChem CID 5284371 (struttura, formula, ATC R05DA04); EMA SmPC, DailyMed SPL e le referral EMA/FDA sulle restrizioni pediatriche e in allattamento; CPIC Guideline for CYP2D6 and Codeine Therapy per i fenotipi metabolici; sbobina 05 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-07.