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Tramadolo

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Tramadolo

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-17.

Classe: oppioide debole atipico (agonista μ debole + inibitore del reuptake di NA e 5-HT) · ATC: N02AX02 · Nomi commerciali (IT): Contramal, Fortradol, Tramadolo EG; in associazione con paracetamolo: Patrol, Kolibri · PubChem CID 33741

Perché questa molecola

È l’oppiaceo che non si comporta come un oppiaceo. L’affinità del tramadolo per il recettore μ è irrisoria — circa 6000 volte inferiore alla morfina — eppure il farmaco funziona, perché l’analgesia nasce dalla somma di due meccanismi diversi che stanno nella stessa molecola:

  • il metabolita M1 (O-desmetiltramadolo), prodotto dal CYP2D6, che ha un’affinità μ ~200 volte maggiore della molecola madre ed è il vero agonista oppioide;
  • l’inibizione del reuptake di noradrenalina e serotonina della molecola madre, che potenzia le vie discendenti inibitorie — lo stesso bersaglio degli antidepressivi usati nel dolore.

È questo secondo meccanismo a spiegare la sua posizione in seconda linea nel dolore neuropatico — dove è preferito alla codeina, pur essendo entrambi oppiacei deboli — e a spiegare i suoi effetti avversi caratteristici, che non sono quelli degli oppioidi: convulsioni e sindrome serotoninergica.

Il terzo delta è che il naloxone lo antagonizza solo a metà: annulla la componente μ ma non quella monoaminergica.

Struttura

Struttura 2D del tramadolo (PubChem CID 33741). Formula C₁₆H₂₅NO₂, PM 263,37 g/mol.

È un racemo e i due enantiomeri fanno cose diverse — motivo per cui non è separabile in una “versione migliore”: l’enantiomero (+) inibisce il reuptake della serotonina ed è quello che il CYP2D6 converte preferenzialmente in M1; l’enantiomero (−) inibisce il reuptake della noradrenalina. L’effetto clinico è la somma dei due più quello del metabolita.

Farmacodinamica

Catena d’azione: tramadolo → (a) CYP2D6 → M1, agonista μ → chiusura dei canali Ca²⁺ presinaptici e apertura dei canali K⁺ postsinaptici nelle corna posteriori; (b) molecola madre → blocco di NET e SERT → ↑ NA e 5-HT nel midollo → potenziamento dell’inibizione discendente.

flowchart TD
  A["tramadolo (racemo)"] -->|CYP2D6| B["M1 = O-desmetiltramadolo<br/>affinità μ ~200× la molecola madre"]
  A -->|CYP3A4 / CYP2B6| C["N-desmetiltramadolo (inattivo)"]
  B --> D["agonismo recettore μ"]
  A -->|enantiomero (−)| E["blocco NET → ↑ noradrenalina"]
  A -->|enantiomero (+)| F["blocco SERT → ↑ serotonina"]
  E --> G["potenziamento delle VIE DISCENDENTI inibitorie"]
  F --> G
  D --> H["ANALGESIA"]
  G --> H
  F --> I["⚠️ SINDROME SEROTONINERGICA<br/>(con SSRI, SNRI, IMAO, triptani)"]
  A --> L["↓ soglia convulsiva"] --> M["⚠️ CONVULSIONI"]
  N["naloxone"] -.blocca solo.-> D
  N -.NON blocca.-> G

Il meccanismo spinale μ per esteso è in Oppioidi (Meccanismo Spinale e Classificazione); il potenziamento delle vie discendenti in Antidepressivi nel Dolore Neuropatico (TCA e SNRI).

Farmacocinetica

  • Biodisponibilità orale: ~70% alla prima dose, ma sale a ~90-100% con le dosi ripetute perché l’effetto di primo passaggio è saturabile (vedi Metabolismo di Primo Passaggio (Effetto First-Pass)).
  • Profarmaco parziale: la molecola madre è attiva sulle monoamine, ma la componente oppioide dipende dal CYP2D6 → l’efficacia analgesica varia col fenotipo del paziente (come per la codeina, vedi Citocromi P450).
  • Emivita: ~6 h la molecola madre, ~7 h il M1 → somministrazione ogni 6-8 h; esistono formulazioni retard ogni 12-24 h.
  • Legame proteico: basso (~20%).
  • Eliminazione: renale (~90%). ⚠️ Nell’insufficienza renale il M1 si accumula → allungare gli intervalli.

Posologia e monitoraggio

Adulto: 50-100 mg ogni 6-8 h per os; dose massima 400 mg/die — un tetto che non esiste per gli agonisti pieni ed è imposto dal rischio convulsivo, non dalla depressione respiratoria. Nell’anziano oltre i 75 anni si allungano gli intervalli; nell’insufficienza renale o epatica si dimezza. Molto usato in associazione fissa con paracetamolo (37,5 mg + 325 mg), sfruttando la complementarità dei meccanismi. Da monitorare: soglia convulsiva (anamnesi di epilessia o farmaci proconvulsivanti), sodiemia nell’anziano, segni di sindrome serotoninergica se in politerapia psichiatrica.

Tossicità

  • ⚠️ Convulsioni: l’effetto avverso che lo distingue. Dose-dipendenti ma possibili anche a dosi terapeutiche, soprattutto in associazione con antidepressivi, antipsicotici, bupropione o in pazienti con epilessia o abuso.
  • ⚠️ Sindrome serotoninergica: agitazione, mioclono, iperreflessia, ipertermia, instabilità autonomica. Rischio concreto con SSRI, SNRI, triciclici, triptani, linezolid, IMAO.
  • Nausea e vomito, più frequenti che con altri oppioidi deboli — è la prima causa di sospensione.
  • Vertigini, sonnolenza, cefalea, secchezza delle fauci.
  • Iponatriemia da SIADH, in particolare nell’anziano.
  • Stipsi e depressione respiratoria: presenti ma meno marcate rispetto agli agonisti pieni, per la debole attività μ intrinseca. Non vanno però considerate assenti.
  • Tolleranza e dipendenza possibili; la sospensione brusca può dare un’astinenza a doppia componente (oppioide + monoaminergica, con ansia e parestesie).

⚠️ Attenzione

  • Controindicazioni: epilessia non controllata, intossicazione acuta da alcol/ipnotici/oppioidi/psicofarmaci, uso di IMAO nei 14 giorni precedenti, insufficienza respiratoria o epatica grave, trattamento della sindrome d’astinenza da oppiacei.
  • Restrizioni pediatriche (analoghe a quelle della codeina, e per la stessa ragione — il CYP2D6): vietato sotto i 12 anni; vietato fino ai 18 anni dopo tonsillectomia/adenoidectomia per apnee ostruttive; sconsigliato in allattamento.
  • Gruppi speciali: anziano → ↑ rischio di iponatriemia, confusione e cadute; insufficienza renale → accumulo di M1; metabolizzatori ultrarapidi CYP2D6 → sovradosaggio oppioide a dosi normali; metabolizzatori lenti → analgesia scarsa ma tossicità monoaminergica invariata.
  • Interazioni rilevanti:
    • ⚠️ SSRI/SNRI/TCA/triptani/IMAO → sindrome serotoninergica e abbassamento additivo della soglia convulsiva. È la politerapia da evitare, tanto più che questi farmaci sono di prima linea nello stesso dolore neuropatico.
    • Inibitori del CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, bupropione) → ↓ M1, ↓ analgesia oppioide.
    • Carbamazepina (induttore CYP3A4/2D6) → ↓ efficacia in modo marcato.
    • Ondansetron → antagonizza la componente serotoninergica dell’analgesia (interazione documentata nel post-operatorio).
    • Benzodiazepine, alcol → depressione del SNC additiva.
    • Warfarin → segnalati aumenti dell’INR.
  • ⚠️ Antidoto: Naloxone — ma solo parziale. Antagonizza la componente μ, non quella monoaminergica; e nell’intossicazione da tramadolo può slatentizzare le convulsioni. Le convulsioni si trattano con benzodiazepine.

Posto in terapia

Secondo gradino della scala OMS per il dolore nocicettivo moderato, e seconda linea nella terapia del dolore neuropatico — dove il doppio meccanismo lo rende preferibile alla codeina, che agisce solo su μ. È l’oppioide più prescritto in Italia nel dolore cronico non oncologico, spesso in associazione con il paracetamolo. In commercio in tutte le formulazioni, non in regime di stupefacenti.

🔗 Compare in

Fonti: PubChem CID 33741 (struttura, formula, ATC N02AX02); EMA SmPC e DailyMed SPL per posologia, dose massima, controindicazioni e interazioni; referral EMA/FDA sulle restrizioni pediatriche degli oppioidi CYP2D6-dipendenti; CPIC Guideline for CYP2D6 and Opioid Therapy per i fenotipi metabolici; linee guida NeuPSIG/EFNS per il posizionamento nel dolore neuropatico; sbobina 42 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-17.

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