Agonista Parziale

L’agonista parziale è un agonista che non è in grado di produrre un’efficacia pari a quella dell’agonista pieno. L’agonista pieno è quello che dà il massimo effetto possibile col farmaco: “chiude ripetutamente la serratura”; l’agonista parziale entra nella serratura in modo imperfetto e non induce la modificazione conformazionale ottimale, quindi attiva il recettore ma in misura submassimale.

L’azione di un agonista è governata da due momenti: l’occupazione recettoriale (dipende dall’affinità → determina la potenza) e l’efficacia (come il recettore viene attivato e quale risposta si ottiene).

Impiego terapeutico

Sono molto usati. Il salmeterolo è un agonista parziale β2 per il trattamento di mantenimento dell’asma: nella fase di mantenimento non serve stimolare massimamente il recettore, e in più gli agonisti parziali fanno downregolare meno i recettori rispetto agli agonisti pieni (evita la drastica riduzione del β2-adrenergico). Nell’attacco acuto serve invece il massimo effetto → si usa un agonista pieno, il salbutamolo.

Comportamento in presenza dell’agonista endogeno

L’agonista endogeno (adrenalina, acetilcolina…) è sempre presente. Aggiungendo dosi crescenti di agonista parziale a un sistema con agonista pieno:

• a basse dosi dell’agonista pieno (sistema poco attivo), l’agonista parziale si somma al suo effetto → incremento dell’attività;
• ad alte dosi dell’agonista pieno (sistema molto attivo), l’agonista parziale interferisce e sposta la curva a destra, comportandosi come se riducesse la potenza dell’agonista pieno: occupando una quota crescente di recettori entra in competizione e lo spiazza.

Esempio: un soggetto che corre (sistema simpatico attivo) e ha assunto salmeterolo — a dosaggi alti il salmeterolo impedisce all’adrenalina di lavorare, mentre il salbutamolo si sommerebbe ad essa.

Potenza vs efficacia

Ciò che distingue agonista pieno e parziale non è la potenza: possono avere la stessa potenza, o l’agonista parziale può essere addirittura più potente a bassi dosaggi. È il caso della buprenorfina (agonista parziale) rispetto alla morfina: a bassi dosaggi è più potente, e si usa appunto a basso dosaggio, perché è all’inizio della stimolazione del recettore μ-oppioide che è utile.

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(Integrazione da: sbobina 12)

Antipsicotici di terza generazione

Esempio del comportamento “plastico” dell’agonista parziale. Gli antipsicotici di prima generazione sono antagonisti D2: efficaci sull’iperdopaminergia dello striato ventrale (lo striato “degli psichiatri”), ma bloccano la dopamina anche nello striato dorsale (lo striato “dei neurologi”), provocando gravi disturbi extrapiramidali/sintomi parkinsoniani che complicano la terapia.

Gli antipsicotici di terza generazione — cariprazina, aripiprazolo — non sono antagonisti D2 ma agonisti parziali D2: a seconda del contesto si comportano diversamente.

• Dove c’è iperdopaminergia (striato ventrale) agiscono da antagonisti, riducendo la trasmissione.
• Dove c’è difetto di trasmissione (sostanza nera) aggiungono la propria azione.

Così ottengono l’effetto antipsicotico evitando di azzerare la dopamina dove serve.

🔗 Collegamenti

• Agonista Inverso — 🔄 altro punto della scala di attività intrinseca (l’agonista parziale resta tra 0 e +1)
• Agonista e Antagonista — 📋 sottotipo di agonista
• Curve Dose-Risposta - Efficacia e Potenza — ⬆️ efficacia submassimale (farmaco C) e potenza
• Desensibilizzazione e Downregulation Recettoriale — 🔗 gli agonisti parziali downregolano meno i recettori