Agonista Inverso
L’agonista inverso è un farmaco che stabilizza il recettore nella sua conformazione inattiva, riducendone l’attività al di sotto del livello basale. Si chiama “agonista” perché fa qualcosa sul recettore (non si limita a occuparlo come l’antagonista), e “inverso” perché spinge il recettore nella direzione opposta all’agonista: dove l’agonista pieno o parziale favorisce la forma attiva, l’agonista inverso trattiene la forma inattiva.
Attività intrinseca da +1 a −1
L’esistenza dell’agonista inverso obbliga a ridefinire la scala dell’attività intrinseca, che non va da 0 a 1 ma da −1 a +1:
- +1 = agonista pieno;
- 0 = antagonista (occupa il sito senza alterare lo stato del recettore);
- −1 = agonista inverso pieno.
Attività costitutiva del recettore
Il presupposto è che il recettore possieda un’attività spontanea (costitutiva): può attivarsi da solo, anche in assenza di ligando. Questo si è scoperto con la possibilità di trasfettare i recettori in modelli cellulari sovraesprimendoli: su una cellula con mille recettori, l’attivazione spontanea di pochi è impercettibile; sovraesprimendone un milione, l’attività spontanea diventa misurabile (es. produzione di cAMP che parte da un livello basale > 0 senza alcun farmaco aggiunto).
Questo cambia la descrizione di come agisce un agonista. Non è corretto dire che il ligando induce una modificazione conformazionale: il ligando seleziona una conformazione attiva che il recettore acquisisce comunque, ogni tanto, in base alla propria stabilità termodinamica. L’agonista aumenta la probabilità che il recettore stia nella forma attiva; l’agonista inverso la riduce. Non si creano conformazioni nuove, si spostano gli equilibri tra quelle che il recettore già adotta.
Antagonista vs agonista inverso
L’antagonista neutro non distingue lo stato del recettore: occupa il sito di legame dell’agonista e basta. Per questo non ha effetto sull’attività spontanea — se il recettore si attiva “per i fatti suoi”, l’antagonista non lo impedisce. Per spegnere l’attività costitutiva serve un agonista inverso. L’antagonista, però, occupando il sito, può impedire all’agonista inverso di legarsi (così come impedisce il legame dell’agonista diretto): in sua presenza la curva dell’agonista inverso si sposta a destra.
Rilevanza terapeutica
Diversi farmaci finora classificati come antagonisti potrebbero in realtà essere agonisti inversi. Caso dei recettori β1-adrenergici cardiaci: molto espressi nel cuore, sono stimolati dal simpatico (noradrenalina/adrenalina). Nello scompenso cardiaco l’ipertono simpatico è dannoso (la stimolazione β1 promuove il remodeling delle camere), e infatti i beta-bloccanti sono terapia di prima linea. Un antagonista puro blocca però solo la quota di recettore attivata dalle catecolamine, non l’attività spontanea (es. di notte, quando il simpatico è quiescente).
Il carvedilolo, sempre considerato un antagonista, si è dimostrato superiore ad altri beta-bloccanti nel contrastare l’evoluzione dello scompenso, probabilmente perché è anche agonista inverso: inibisce il recettore β1 sia quando ci sono le catecolamine, sia quando non ci sono, spegnendo anche l’attività β1 spontanea.
🔗 Collegamenti
- Agonista e Antagonista — 🔄 confronto: l’antagonista non agisce sull’attività spontanea
- Agonista Parziale — 🔗 altro punto della scala di attività intrinseca
- Recettori Accoppiati a Proteine G — 🔗 substrato dell’attività costitutiva (es. β1 → cAMP)
- Curve Dose-Risposta - Efficacia e Potenza — 🔗 l’attività intrinseca governa l’efficacia