Psilocibina

Scheda di riferimento — molecola sperimentale, non un farmaco approvato. La nota madre

Ketamina ed Esketamina la cita fra le opzioni “in studio” per la depressione resistente: questa scheda spiega di cosa si tratta. ⚠️ Sostanza stupefacente in Tabella I (DPR 309/90): non prescrivibile, utilizzabile solo in sperimentazioni autorizzate. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: alcaloide triptaminico psichedelico, profarmaco della psilocina — agonista dei recettori 5-HT2A · ATC: non assegnato (non registrata) · PubChem CID 10624

Perché questa molecola

Perché è, insieme alla ketamina, il secondo tentativo di uscire dal paradigma monoaminergico — e lo fa in modo speculare. La ketamina agisce sul glutammato; la psilocibina resta dentro il sistema serotoninergico ma lo attacca dal lato opposto rispetto a tutti gli antidepressivi visti finora: non aumenta la serotonina disponibile, stimola direttamente un recettore — il 5-HT2A — cioè proprio quello che i bloccanti recettoriali si preoccupano di bloccare perché responsabile degli effetti collaterali.

Tre punti la rendono interessante nel percorso del corso.

1. Rompe lo schema “una compressa al giorno per mesi”. Negli studi si somministrano una o due dosi, in un contesto di supporto psicologico strutturato (preparazione, seduta assistita di 6-8 ore, sedute di integrazione). L’effetto antidepressivo compare in giorni e in parte dei pazienti persiste per settimane o mesi. Il farmaco, qui, non è la molecola da sola: è la molecola dentro un protocollo.
2. Riporta al meccanismo neurotrofico. Come per la ketamina, i dati preclinici mostrano che l’agonismo 5-HT2A corticale aumenta la plasticità sinaptica — crescita dendritica, aumento del BDNF — che è esattamente il livello su cui, secondo il meccanismo neurotrofico, gli antidepressivi classici impiegano settimane ad agire.
3. ⚠️ È ancora sperimentale, e i limiti sono seri. Lo studio di fase 2b più citato (Goodwin, NEJM 2022, 233 pazienti con depressione resistente) ha mostrato un vantaggio significativo della dose da 25 mg a 3 settimane, ma con effetti avversi rilevanti — cefalea, nausea, e ideazione suicidaria e autolesionismo in una quota di pazienti — e un beneficio che si attenua nel tempo. Il cieco è quasi impossibile da mantenere (il paziente sa di aver ricevuto lo psichedelico), il che gonfia il ruolo dell’aspettativa. Nessuna autorizzazione all’immissione in commercio è stata rilasciata; FDA le ha concesso la Breakthrough Therapy designation nel 2018 e 2019, che accelera la valutazione ma non è un’approvazione.

Struttura

Struttura 2D della psilocibina (PubChem CID 10624). Formula C₁₂H₁₇N₂O₄P, PM 284,25 g/mol.

Triptamina — cioè lo stesso scheletro indolo-etilamminico della serotonina — con una N,N-dimetilazione e, in posizione 4, un gruppo fosfato al posto dell’ossidrile serotoninergico. È il fosfato a fare di questa molecola un profarmaco: è polare, rende la psilocibina stabile e idrosolubile, e viene rimosso in vivo dalla fosfatasi alcalina intestinale ed epatica liberando la psilocina (4-idrossi-N,N-dimetiltriptamina), lipofila, che attraversa la barriera ematoencefalica ed è la vera molecola attiva. La somiglianza con la serotonina è tale che la psilocina ne occupa i recettori.

Farmacodinamica

Catena d’azione: psilocibina → defosforilazione a psilocina → agonismo (parziale) dei recettori 5-HT2A corticali, soprattutto sui neuroni piramidali dello strato V → alterazione dell’attività della default mode network e aumento della connettività fra reti normalmente segregate → esperienza psichedelica e, sul piano molecolare, plasticità sinaptica aumentata.

flowchart TD
  A["psilocibina (PROFARMACO)"] --> B["fosfatasi alcalina<br/>(intestino, fegato)"]
  B --> C["PSILOCINA (attiva, lipofila)"]
  C --> D["attraversa la barriera ematoencefalica"]
  D --> E["agonismo 5-HT2A corticale<br/>(neuroni piramidali strato V)"]
  E --> F["↓ attività della default mode network<br/>↑ connettività fra reti cerebrali"]
  F --> G["ESPERIENZA PSICHEDELICA<br/>(4-6 ore)"]
  E --> H["↑ plasticità sinaptica, crescita dendritica, ↑ BDNF"]
  H --> I["EFFETTO ANTIDEPRESSIVO<br/>rapido e prolungato dopo 1-2 dosi"]
  E --> J["⚠️ 5-HT2A su piastrine e valvole cardiache"]
  J --> K["⚠️ rischio teorico di valvulopatia<br/>con uso ripetuto (per analogia con fenfluramina)"]
  G --> L["⚠️ bad trip: ansia acuta, panico, paranoia<br/>→ da qui il setting assistito obbligatorio"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~50% come psilocina; il cibo ritarda il picco.
• Attivazione: defosforilazione rapida e pressoché completa (fosfatasi alcalina, e in parte fosfatasi acide) → psilocina entro 20-40 minuti.
• Metabolismo: glucuronidazione (UGT1A10, UGT1A9) → psilocina-O-glucuronide, inattivo; via minore ossidativa via MAO e aldeide deidrogenasi.
• Emivita: psilocina ~2-3 h; effetto soggettivo 4-6 ore, picco a 1,5-2 h.
• Eliminazione: renale come glucuronide.

Posologia e monitoraggio

(protocolli sperimentali, non prescrizione clinica) — dose singola orale di 25 mg di psilocibina sintetica (COMP360) è la dose che ha mostrato efficacia; 10 mg e 1 mg sono state usate come confronto. La somministrazione avviene in stanza dedicata, con due facilitatori presenti per l’intera seduta, dopo sedute di preparazione e seguita da sedute di integrazione. Monitoraggio richiesto: pressione arteriosa e frequenza cardiaca (aumento transitorio), stato psichico durante e dopo la seduta, sorveglianza attiva dell’ideazione suicidaria nelle settimane successive.

Tossicità

• Effetti psichici acuti: alterazioni percettive e visive, distorsione del tempo, labilità emotiva; ⚠️ ansia acuta, panico, paranoia (bad trip) — la ragione per cui il setting assistito non è un accessorio.
• Cefalea (molto frequente, anche il giorno dopo), nausea, vomito.
• Midriasi, ipertensione e tachicardia transitorie, iperreflessia.
• ⚠️ Ideazione suicidaria e comportamento autolesivo: segnalati negli studi controllati, anche a distanza dalla somministrazione.
• Disturbo persistente della percezione da allucinogeni (HPPD): raro ma descritto.
• ⚠️ Rischio teorico di valvulopatia con esposizione ripetuta, per agonismo 5-HT2B (per analogia con fenfluramina e pergolide) — motivo per cui i protocolli usano poche dosi.
• Non dà dipendenza fisica né sindrome da astinenza, e ha bassissimo potenziale d’abuso compulsivo; sviluppa però tolleranza rapidissima (dosi ravvicinate sono inefficaci).

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni (criteri di esclusione degli studi): anamnesi personale o familiare di psicosi, schizofrenia o disturbo bipolare I — l’agonismo 5-HT2A può slatentizzare un episodio psicotico o maniacale; cardiopatia significativa; ipertensione non controllata; gravidanza e allattamento; uso di sostanze in atto.
• Interazioni rilevanti: ⚠️ IMAO (potenziamento marcato e rischio serotoninergico); SSRI/SNRI in cronico attenuano l’esperienza psichedelica per desensibilizzazione dei 5-HT2A (negli studi vengono sospesi prima); litio → segnalate convulsioni; tramadolo, triptani, linezolid → rischio serotoninergico.
• Antidoto: nessuno specifico. Nel bad trip: ambiente tranquillo, rassicurazione (“talking down”) e, se serve, benzodiazepine; nei quadri psicotici gravi un antipsicotico con antagonismo 5-HT2A.
• ⚠️ Stato giuridico in Italia: Tabella I delle sostanze stupefacenti (DPR 309/90). Non esiste alcun uso prescrivibile; la ricerca richiede autorizzazione ministeriale.

Posto in terapia

Nessuno, oggi. È una molecola in sperimentazione clinica avanzata (fase 3 in corso) per la depressione resistente, e viene citata per lo stesso motivo per cui si cita la ketamina: dimostra che un antidepressivo può agire in ore o giorni anziché in settimane, e che il bersaglio utile può stare fuori dall’aumento delle monoammine. Se arriverà all’approvazione, il modello d’uso — poche somministrazioni assistite invece di una terapia cronica — sarà anch’esso una novità rispetto a tutto ciò che sta in Trattamento della Depressione - Fasi e Obiettivi.

🔗 Compare in

• Ketamina ed Esketamina — la nota madre: entrambe rompono il paradigma monoaminergico.
• Latenza dell’Effetto Antidepressivo e Meccanismo Neurotrofico — la plasticità sinaptica come bersaglio.

Fonti: PubChem CID 10624 (struttura, formula); Goodwin GM et al., “Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression”, NEJM 2022;387:1637-1648; Carhart-Harris R et al., NEJM 2021;384:1402-1411 (confronto con escitalopram); FDA Breakthrough Therapy designation (2018, 2019); DPR 309/90 Tabella I per lo stato giuridico italiano; sbobina 28 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.