Tolleranza e Sensitizzazione

Tolleranza e sensitizzazione sono due fenomeni associati all’uso di sostanze d’abuso, con effetti opposti sull’intensità della risposta.

Tolleranza

Consiste nella necessità di aumentare il dosaggio per ottenere lo stesso effetto, perché l’organismo si abitua progressivamente alla sostanza. Può avere due basi:

• Tolleranza farmacocinetica: legata all’ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione). L’organismo, conoscendo la sostanza, mette in atto meccanismi per metabolizzarla o eliminarla più efficacemente — ad esempio impara a degradarla. ⚠️ Esempio: l’etanolo cronico induce il CYP2E1, che ne accelera il metabolismo — e insieme aumenta la produzione del metabolita epatotossico del Paracetamolo.
• Tolleranza farmacodinamica: legata ai recettori, con internalizzazione recettoriale (i recettori non sono più disponibili sulla membrana). ⚠️ Il caso estremo è l’LSD, che in 3-4 giorni consecutivi perde completamente effetto per downregulation dei recettori 5-HT₂A, rendendo l’uso quotidiano farmacologicamente impossibile.

La tolleranza non è uniforme, ed è per questo che si muore

Negli oppioidi la tolleranza all’euforia e all’analgesia si sviluppa rapidamente, quella alla depressione respiratoria molto meno. Il consumatore aumenta la dose per recuperare l’effetto, ma il margine sull’apnea non cresce in proporzione: è il meccanismo farmacologico dell’overdose.

⚠️ E il fenomeno opposto è ancora più insidioso: la tolleranza si perde in pochi giorni di astinenza. La dose abituale ripresa dopo una disintossicazione, una detenzione o un periodo di terapia con naltrexone ridiventa letale. È la causa più frequente di morte nei mesi successivi a un periodo di astinenza.

⚠️ Un caso che rompe lo schema: la nicotina cronica produce upregulation dei recettori α4β2 anziché downregulation — un adattamento opposto a quello atteso per un agonista. I recettori desensitizzati si accumulano e si risensitizzano durante la notte, ed è per questo che la prima sigaretta del mattino è la più intensa.

Sensitizzazione

È un fenomeno opposto, una sorta di priming indotto dalla sostanza d’abuso. Dopo un periodo di washout (disintossicazione), alla ripresa dell’assunzione la prima dose produce un effetto molto maggiore di quello atteso. Riguarda quindi il riutilizzo dopo una sospensione, tipicamente dopo aver attraversato la sindrome da astinenza.

🔗 Collegamenti

• Dipendenza (Psichica e Fisica) — 🔗 fenomeni associati
• Disturbo da Uso di Sostanze (DUS) — 📋 criteri compresi nel disturbo
• Ciclo della Dipendenza — ⬆️ contribuiscono all’aumento delle dosi
• Tolleranza, Dipendenza e Crisi di Astinenza — 🔗 trattazione generale della tolleranza
• Desensibilizzazione e Downregulation Recettoriale — 🔗 base molecolare della tolleranza farmacodinamica