Busulfano

Scheda-farmaco — è la «chemioterapia» dell'ablazione midollare che Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche cita senza nominare, e il condizionamento su cui poggiano le terapie geniche ex vivo.

Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: agente alchilante bifunzionale (alchilsolfonato), mieloablativo · ATC: L01AB01 · Nomi commerciali: Busilvex / Busulfex (EV), Myleran (orale) · PubChem CID 2478

Perché questa molecola

Il busulfano è il farmaco che rende possibile tutto il resto di questo cluster, ed è per questo che merita di essere nominato: senza uno spazio vuoto nel midollo, le cellule reinfuse non attecchiscono. La nicchia midollare descritta in Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche ha un numero finito di posti; il condizionamento serve a liberarli.

La sua peculiarità è la selettività per il compartimento staminale emopoietico. A differenza della ciclofosfamide, che è largamente immunosoppressiva, il busulfano è mieloablativo e poco immunosoppressivo: distrugge le staminali del ricevente ma non abbatte in modo comparabile la sua immunità. Questo lo rende:

• ideale nelle terapie geniche autologhe (Ex Vivo Gene Therapy, quindi Strimvelis, Libmeldy, Casgevy), dove non c’è un donatore estraneo e non serve immunosoppressione — serve solo far posto;
• insufficiente da solo nel trapianto allogenico, dove va associato a ciclofosfamide o fludarabina perché il sistema immunitario del ricevente non rigetti l’innesto.

Il secondo tratto distintivo è farmacocinetico e clinicamente pesante: la sua finestra terapeutica è strettissima e correlata all’AUC. Sotto una certa esposizione il midollo non è ablato e l’innesto non attecchisce; sopra, compare la malattia veno-occlusiva epatica. È uno dei pochi farmaci del corso che si somministra con monitoraggio farmacocinetico obbligatorio e aggiustamento della dose sull’AUC misurata — un caso da tenere accanto a quelli del TDM.

Il terzo è che l’esposizione al busulfano nel bambino ha conseguenze permanenti: sterilità e, alle dosi mieloablative, alterazioni della crescita e dello sviluppo puberale. È il prezzo esplicito di ogni terapia genica ex vivo condizionata.

Struttura

Struttura 2D del busulfano (PubChem CID 2478). Formula C₆H₁₄O₆S₂, PM 246,3 g/mol.

È il 1,4-butandiolo dimetansolfonato: una catena a quattro carboni con due gruppi metansolfonato terminali. Ciascuno è un eccellente gruppo uscente, e la molecola alchila il DNA da entrambe le estremità: la distanza fra i due centri elettrofili è tale da consentire un cross-link fra le due guanine N7 dei filamenti opposti. Il legame crociato interfilamento è irreparabile per la cellula: da qui la citotossicità sulle cellule staminali quiescenti, che è ciò che serve (i chemioterapici ciclo-dipendenti non le toccherebbero).

Farmacodinamica

Catena d’azione: busulfano → alchilazione bifunzionale dell’N7 della guanina → cross-link interfilamento del DNA → morte delle cellule staminali emopoietiche, comprese quelle quiescenti.

flowchart TD
  A["busulfano (bifunzionale)"] --> B["alchilazione dell'N7 della guanina<br/>su ENTRAMBI i filamenti"]
  B --> C["CROSS-LINK interfilamento del DNA"]
  C --> D["blocco di replicazione e trascrizione<br/>→ apoptosi"]
  D --> E["ablazione delle CELLULE STAMINALI<br/>EMOPOIETICHE, anche QUIESCENTI"]
  E --> F["si libera la NICCHIA midollare<br/>→ attecchimento delle cellule reinfuse"]
  E --> G["⚠️ aplasia profonda:<br/>neutropenia, piastrinopenia, anemia"]
  H["profilo particolare"] -.->|MIELOablativo ma<br/>poco IMMUNOsoppressivo| I["ideale nell'AUTOLOGO<br/>(terapie geniche ex vivo)"]
  H -.-> J["nell'ALLOGENICO va associato<br/>a ciclofosfamide o fludarabina"]

Farmacocinetica

• Vie: endovenosa (Busilvex, quella usata nel condizionamento: biodisponibilità certa) o orale (Myleran, con assorbimento erratico — abbandonata nel condizionamento proprio per questo).
• Distribuzione: ⚠️ molto lipofilo, attraversa liberamente la barriera ematoencefalica con concentrazioni liquorali pari a quelle plasmatiche. È la base farmacocinetica del rischio convulsivo e la ragione della profilassi anticomiziale obbligatoria.
• ⚠️ Metabolismo: epatico, per coniugazione con il glutatione (GST, in particolare GSTA1) e successiva ossidazione. ⚠️ Consuma glutatione: è il meccanismo che collega il busulfano all’epatotossicità e alla malattia veno-occlusiva, e la ragione dell’interazione con il paracetamolo (che consuma lo stesso pool).
• Emivita: ~2,5-3 ore nell’adulto; ⚠️ clearance più elevata e più variabile nel bambino, motivo per cui la dose pediatrica si calcola sul peso a fasce e non semplicemente in mg/kg.
• ⚠️ Cinetica dipendente dal tempo: la clearance può ridursi nelle somministrazioni successive.
• Eliminazione: renale come metaboliti coniugati.

Posologia e monitoraggio

Adulto (EV): 0,8 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni (16 dosi), oppure 3,2 mg/kg/die in dose unica giornaliera per 4 giorni. Bambino (EV): dose per fasce di peso corporeo (da 1,0 a 1,2 mg/kg per dose secondo il peso), sempre da rivalutare sul monitoraggio.

⚠️ Monitoraggio farmacocinetico (TDM) obbligatorio: si misura l’AUC dopo la prima dose e si aggiusta il dosaggio per centrare la finestra target (indicativamente 900-1500 µmol·min/L per dose q6h). ⚠️ Sotto-esposizione → mancato attecchimento o recidiva; sovra-esposizione → malattia veno-occlusiva epatica.

⚠️ Profilassi obbligatoria:

• anticonvulsivante (benzodiazepine o levetiracetam) da 12 ore prima a 24-48 ore dopo l’ultima dose — ⚠️ la fenitoina va evitata perché induce il metabolismo del busulfano e ne abbassa l’esposizione;
• antiemetica;
• profilassi antimicrobica e antifungina.

Da monitorare: emocromo quotidiano, ⚠️ transaminasi, bilirubina, peso e circonferenza addominale (segni precoci di VOD), elettroliti, funzione renale.

Tossicità

• Costante e attesa: ⚠️ mielosoppressione profonda con aplasia — è l’effetto terapeutico, non un evento avverso. Neutropenia, trombocitopenia, anemia; il recupero dipende dall’attecchimento delle cellule reinfuse.
• ⚠️ Malattia veno-occlusiva epatica (SOS/VOD): la tossicità che definisce il farmaco. Epatomegalia dolorosa, ittero, ascite, aumento di peso, insufficienza multiorgano. Correlata all’AUC ed è la ragione del TDM. Trattamento: defibrotide.
• ⚠️ Convulsioni: per il passaggio libero della BEE; da qui la profilassi anticomiziale.
• Mucosite orale e gastrointestinale grave, nausea, vomito, diarrea.
• ⚠️ Polmonite interstiziale / fibrosi polmonare (“polmone da busulfano”), a esordio anche tardivo.
• ⚠️ Sterilità permanente, amenorrea, menopausa precoce; nel bambino alterazioni della crescita e dello sviluppo puberale. ⚠️ La crioconservazione di gameti va discussa prima del trattamento ogni volta che è possibile.
• Cataratta, iperpigmentazione cutanea, sindrome simil-addisoniana (con l’uso cronico orale storico).
• ⚠️ Secondi tumori e mielodisplasie a distanza di anni: è un alchilante, quindi mutageno e cancerogeno.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: gravidanza e allattamento; ipersensibilità. ⚠️ Da usare solo dove sia disponibile il supporto trapiantologico: la dose mieloablativa senza reinfusione di cellule staminali è letale.
• Gruppi speciali: ⚠️ bambino — clearance diversa, dose per fasce di peso, conseguenze permanenti su fertilità e crescita; nell’anziano e nell’epatopatico il rischio di VOD è maggiore.
• ⚠️ Interazioni rilevanti:
  • fenitoina → induce il metabolismo del busulfano e ne riduce l’AUC: non usarla come profilassi anticomiziale;
  • metronidazolo, itraconazolo, deferasirox → aumentano l’esposizione al busulfano e il rischio di VOD;
  • paracetamolo → consuma glutatione, lo stesso cofattore del metabolismo del busulfano: ⚠️ da evitare nelle 72 ore precedenti;
  • ciclofosfamide → l’ordine e l’intervallo fra i due farmaci modificano il rischio di VOD, ed è specificato nei protocolli.
• Antidoto: nessuno. Il busulfano è dializzabile e la N-acetilcisteina è stata usata come supporto epatico nella VOD, ma il trattamento resta di supporto (defibrotide per la VOD).

Posto in terapia

Condizionamento mieloablativo prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche, in associazione a ciclofosfamide (BuCy) o fludarabina (BuFlu) nel setting allogenico. Condizionamento delle terapie geniche ex vivo autologhe — è il farmaco che libera la nicchia in Strimvelis, Libmeldy ed Casgevy, e quindi la componente convenzionale su cui poggia l’intera architettura degli ATMP ematologici. Storicamente (Myleran orale) usato nella leucemia mieloide cronica, indicazione superata dagli inibitori tirosin-chinasici.

🔗 Compare in

• Trapianto di Cellule Staminali Emopoietiche — l’ablazione midollare che precede la reinfusione.
• Ex Vivo Gene Therapy — il condizionamento delle terapie geniche autologhe.
• Ciclofosfamide — l’alchilante con cui è associato nei protocolli allogenici.

Fonti: PubChem CID 2478 (struttura, formula, ATC L01AB01); EMA SmPC Busilvex e DailyMed SPL Busulfex/Myleran per posologia in mg/kg e per fasce di peso pediatriche, monitoraggio dell’AUC, profilassi anticomiziale, VOD e interazioni (fenitoina, metronidazolo, itraconazolo, deferasirox, paracetamolo); linee guida EBMT sui regimi di condizionamento; sbobina 36 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.