Ciclofosfamide
Scheda-farmaco — singola molecola della classe Leflunomide e Ciclofosfamide. Il meccanismo
di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.
Classe: agente alchilante, mostarda azotata del gruppo delle oxazafosforine · ATC: L01AA01 · Nomi commerciali (IT): Endoxan · PubChem CID 2907
Perché questa molecola
Per due ragioni, e la seconda è quella che il corso usa.
È un profarmaco che si attiva nel fegato e si sdoppia in due prodotti, uno utile e uno dannoso. Il CYP450 la idrossila; il metabolita si scinde spontaneamente in mostarda fosforammidica — l’alchilante vero, quello che crea gli addotti sul DNA — e in acroleina, un’aldeide reattiva che non ha alcuna attività antitumorale e che, concentrandosi nelle urine, corrode l’urotelio. Tutta la tossicità vescicale del farmaco viene da lì, e per questo esiste un antidoto dedicato che agisce solo nelle vie urinarie: il mesna.
È il farmaco della doppia dose. Alle dosi oncologiche (grammi per metro quadro) è un citotossico a tutti gli effetti; alle basse dosi immunosoppressive (1–2 mg/kg/die per os, o boli mensili nelle vasculiti) colpisce preferenzialmente i linfociti in espansione clonale, ed è in questa veste che compare fra gli immunosoppressori. La molecola è la stessa: cambia solo quanto se ne dà.
Struttura
Struttura 2D della ciclofosfamide (PubChem CID 2907). Formula C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P, PM 261,1 g/mol.
Le due braccia cloroetiliche sull’azoto sono la parte alchilante: ciascuna si ciclizza in uno ione aziridinio che attacca l’N7 della guanina. Due braccia significa due attacchi, cioè la capacità di formare cross-link fra i due filamenti del DNA — il danno che la cellula non sa riparare. L’anello ossazafosforinico è invece l’involucro inerte che tiene il farmaco spento finché il fegato non lo apre.
Farmacodinamica
Catena d’azione: ciclofosfamide → CYP2B6/3A4/2C9 epatici → 4-idrossiciclofosfamide ⇌ aldofosfamide → scissione spontanea in mostarda fosforammidica (attiva) + acroleina (tossica) → cross-link inter-filamento sull’N7 della guanina → blocco della replicazione → apoptosi delle cellule in proliferazione.
flowchart TD A["CICLOFOSFAMIDE (profarmaco inattivo)"] --> B["CYP2B6 / 3A4 / 2C9 epatici"] B --> C["4-idrossiciclofosfamide ⇌ aldofosfamide"] C --> D["MOSTARDA FOSFORAMMIDICA<br/>(alchilante attivo)"] C --> E["ACROLEINA<br/>(nessuna attività antitumorale)"] D --> F["ione aziridinio → attacca l'N7 della guanina"] F --> G["CROSS-LINK fra i due filamenti del DNA"] G --> H["blocco della replicazione → APOPTOSI<br/>delle cellule in proliferazione<br/>(linfociti attivati, cellule tumorali)"] E --> I["si concentra nelle urine"] I --> L["⚠️ CISTITE EMORRAGICA"] M["MESNA"] -.->|"lega l'acroleina nel lume vescicale"| L C --> N["aldeide deidrogenasi → carbossifosfamide (inattiva)"] N --> O["le cellule staminali emopoietiche sono ricche di ALDH<br/>→ relativo risparmio midollare"]
L’ultimo ramo spiega una particolarità clinica: le cellule staminali emopoietiche esprimono molta aldeide deidrogenasi e disattivano il metabolita prima che alchili, il che rende la ciclofosfamide relativamente risparmiante sul comparto staminale — la ragione per cui si usa nel condizionamento e nella profilassi della GvHD post-trapianto di midollo.
Farmacocinetica
- Biodisponibilità orale elevata (~75 %), il che la rende utilizzabile per os nelle indicazioni immunologiche.
- Profarmaco: sì. Richiede attivazione epatica; è inattiva in provetta.
- Metabolismo: CYP2B6 (principale), 3A4, 2C9. Autoinduce il proprio metabolismo nei cicli ripetuti.
- Emivita: 3–12 h del composto parentale.
- Eliminazione: renale, in gran parte come metaboliti; l’acroleina si concentra nell’urina — da cui la sede della tossicità.
Posologia e monitoraggio
- Uso immunosoppressivo: 1–2 mg/kg/die per os, oppure boli endovenosi mensili (500–1000 mg/m²) nelle vasculiti ANCA-associate e nella nefrite lupica.
- Uso oncologico: dosi molto superiori, in protocolli combinati.
- ⚠️ Sempre con iperidratazione; con mesna alle dosi elevate o in chi ha già avuto tossicità vescicale.
- Monitoraggio: emocromo con nadir atteso a 8–14 giorni, esame urine (ematuria microscopica = allarme precoce), creatinina, sodiemia, transaminasi. Dose cumulativa da registrare: il rischio di sterilità e di neoplasia secondaria dipende da quella, non dalla singola dose.
Tossicità
- Mielosoppressione dose-limitante, soprattutto leucopenia.
- ⚠️ Cistite emorragica — la tossicità caratteristica, da acroleina; nell’uso protratto evolve in fibrosi vescicale e, a distanza di anni, in carcinoma uroteliale.
- Nausea e vomito marcati alle dosi alte; alopecia.
- ⚠️ Infertilità — azoospermia e insufficienza ovarica precoce, spesso irreversibili e dose-cumulative: nel giovane va discussa la crioconservazione prima di iniziare.
- Iponatriemia da SIADH alle dosi elevate (con l’iperidratazione può dare intossicazione da acqua).
- Cardiotossicità acuta alle dosi da condizionamento; fibrosi polmonare rara.
- Neoplasie secondarie: leucemie mieloidi e mielodisplasie a distanza di anni.
⚠️ Attenzione
- Controindicazioni: mielosoppressione grave, infezione attiva non controllata, cistite emorragica in atto, ostruzione delle vie urinarie, gravidanza.
- Gruppi speciali: teratogena — contraccezione durante e dopo la terapia in entrambi i sessi; allattamento controindicato; insufficienza renale → ridurre; anziano → sorvegliare emocromo e sodiemia.
- Interazioni rilevanti:
| Con chi | Meccanismo | Conseguenza |
|---|---|---|
| Allopurinolo | interferenza sul metabolismo | ↑ mielotossicità |
| Induttori del CYP (rifampicina, fenobarbital, carbamazepina) | ↑ formazione dei metaboliti attivi | ↑ tossicità |
| Inibitori del CYP2B6/3A4 | ↓ attivazione | possibile ↓ efficacia |
| Succinilcolina | inibizione della colinesterasi plasmatica | apnea prolungata |
| Altri immunosoppressori, radioterapia | additività | ↑ infezioni e neoplasie secondarie |
- Antidoto / prevenzione: non esiste un antidoto sistemico. Per la sola tossicità vescicale il mesna, che neutralizza l’acroleina nelle urine senza toccare l’attività antitumorale.
- Vaccini vivi controindicati.
Posto in terapia
In oncologia: linfomi, leucemie, mammella, sarcomi, neuroblastoma; nel condizionamento al trapianto di midollo e nella profilassi della GvHD. Come immunosoppressore: vasculiti ANCA-associate (granulomatosi con poliangioite), nefrite lupica grave, sclerosi sistemica con interstiziopatia, forme refrattarie di miosite e di sclerosi multipla. È l’immunosoppressore che si sceglie quando la malattia mette a rischio un organo e serve una risposta rapida e potente, accettandone il prezzo tossicologico. Farmaco della WHO Essential Medicines List; in commercio in Italia.
🔗 Compare in
- Leflunomide e Ciclofosfamide — la nota di classe: alchilante che uccide per accumulo di mutazioni.
- Farmaci Immunosoppressori — meccanismo 2 (deplezione delle popolazioni linfocitarie in espansione).
Fonti: PubChem CID 2907 (struttura, formula, ATC L01AA01); EMA SmPC Endoxan e DailyMed SPL (posologia, cistite emorragica, mesna, SIADH, interazioni, gruppi speciali); sbobina 21 per l’inquadramento come immunosoppressore a basso dosaggio. Consultate il 2026-08-14.