Isoniazide

Scheda-farmaco — molecola citata in più cluster: è l' antitubercolare di prima linea, ma

compare anche nell’ipotesi monoaminergica come evidenza storica, fra i profarmaci, fra i casi di farmacogenetica e fra i perpetrator metabolici. Non ha una nota di classe nel corso: questa scheda la copre per intero. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: antitubercolare di prima linea, profarmaco battericida sui micobatteri in replicazione · ATC: J04AC01 · Nomi commerciali (IT): Nicizina; in associazione: Rifinah, Rifater · PubChem CID 3767

Perché questa molecola

Compare in quattro punti diversi del programma, ed è per questo che merita una scheda.

1. ⚠️ È l’evidenza farmacologica n. 2 dell’ipotesi monoaminergica. All’inizio degli anni ‘50, nei sanatori, i pazienti tubercolotici trattati con isoniazide e con il suo derivato iproniazide mostravano un vistoso innalzamento del tono dell’umore — “ballavano nei corridoi”, nella descrizione dell’epoca. L’osservazione, del tutto casuale (serendipity), portò a scoprire che quelle molecole inibiscono le monoaminossidasi e da lì all’idea che aumentare le monoammine curi la depressione: nasce così la classe degli IMAO, e con essa la psicofarmacologia dell’umore.

   Una precisazione utile: l’inibitore delle MAO potente, poi commercializzato come primo antidepressivo (Marsilid, 1958), è l’iproniazide — il derivato isopropilico dell’isoniazide, un’idrazina — mentre l’isoniazide stessa è un inibitore MAO molto più debole. Le due molecole sono spesso citate insieme perché l’osservazione clinica avvenne in parallelo nella stessa popolazione di pazienti; l’iproniazide fu poi ritirata per epatotossicità. Nella sbobina il farmaco è indicato come isoniazide: la sostanza del ragionamento non cambia, ma vale la pena sapere quale delle due molecole fece la storia.

2. È un profarmaco attivato non da un enzima umano ma dal bersaglio stesso: la catalasi-perossidasi micobatterica.
3. È il caso-scuola dell’acetilazione polimorfica (NAT2): acetilatori lenti e rapidi, con conseguenze cliniche opposte.
4. È un inibitore enzimatico rilevante (CYP2C19, 3A4, e delle MAO), motivo per cui compare nelle interazioni di carbamazepina e fenitoina.

Struttura

Struttura 2D dell’isoniazide (PubChem CID 3767). Formula C₆H₇N₃O, PM 137,14 g/mol. Nome chimico: idrazide dell’acido isonicotinico.

Molecola minuscola e idrofila: anello piridinico con un gruppo idrazidico (–CO–NH–NH₂). È il gruppo idrazidico a fare tutto — è il punto che l’enzima micobatterico ossida per generare il radicale attivo, il punto che la N-acetiltransferasi 2 (NAT2) acetila nel metabolismo umano, e il gruppo funzionale che accomuna l’isoniazide all’iproniazide e alla fenelzina, cioè agli IMAO idrazinici. Le piccole dimensioni spiegano l’ottima diffusione in tutti i tessuti, liquor compreso.

Farmacodinamica

Catena d’azione: isoniazide (inattiva) → ossidata dalla catalasi-perossidasi KatG del micobatterio → radicale isonicotinoil-acilico → si lega al NAD formando un addotto → l’addotto inibisce InhA (enoil-ACP-reduttasi) → blocco della sintesi degli acidi micolici → parete micobatterica non costruibile → morte del bacillo in replicazione.

flowchart TD
  A["isoniazide (PROFARMACO)"] --> B["KatG micobatterica<br/>(catalasi-perossidasi)"]
  B --> C["radicale isonicotinoile"]
  C --> D["addotto con NAD"]
  D --> E["inibizione di InhA<br/>(enoil-ACP-reduttasi)"]
  E --> F["blocco sintesi ACIDI MICOLICI"]
  F --> G["parete micobatterica non formabile<br/>→ battericida sui bacilli in replicazione"]
  B -.->|mutazione di katG| H["⚠️ RESISTENZA: il profarmaco<br/>non viene più attivato"]
  E -.->|mutazione del promotore inhA| I["⚠️ resistenza di basso livello<br/>+ cross-resistenza all'etionamide"]
  A --> J["NAT2 (acetilazione)"] --> K["acetilisoniazide → idrazina"]
  K --> L["⚠️ EPATOTOSSICITÀ"]
  A --> M["inibizione della piridossal-chinasi<br/>+ chelazione della vitamina B6"]
  M --> N["⚠️ NEUROPATIA PERIFERICA<br/>→ profilassi con PIRIDOSSINA"]
  A --> O["inibizione di MAO, CYP2C19, CYP3A4"]

Perché la resistenza è “gratis” per il micobatterio: essendo un profarmaco attivato dal patogeno, basta che il batterio perda l’enzima attivatore (mutazione di katG) per diventare resistente — non deve acquisire nulla. È il rovescio della medaglia di ogni profarmaco antimicrobico ad attivazione microbica.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: elevata a digiuno; il cibo (soprattutto grassi) la riduce marcatamente → assumere lontano dai pasti.
• Distribuzione: eccellente in tutti i tessuti e liquidi, liquor compreso — motivo per cui è cardine nella meningite tubercolare.
• ⚠️ Metabolismo: acetilazione da NAT2, polimorfica su base etnica.
  • Acetilatori lenti (~50% dei caucasici, meno frequenti in Asia orientale): livelli più alti → maggiore rischio di neuropatia periferica e, secondo gran parte dei dati, di epatotossicità.
  • Acetilatori rapidi: livelli più bassi → rischio di fallimento terapeutico se la dose non è adeguata.
• Emivita: ~1 h negli acetilatori rapidi, ~3-4 h nei lenti — una differenza di tre volte decisa da un solo genotipo. È l’esempio classico della variabilità farmacogenetica.
• Eliminazione: renale come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

Tubercolosi attiva: 5 mg/kg/die (max 300 mg/die) per os, sempre in associazione (rifampicina + pirazinamide + etambutolo per 2 mesi, poi isoniazide + rifampicina per 4 mesi). Infezione tubercolare latente: 300 mg/die per 6-9 mesi in monoterapia, o schemi brevi con rifapentina. ⚠️ Piridossina (vitamina B6) 10-25 mg/die in tutti i pazienti a rischio di neuropatia: malnutriti, alcolisti, diabetici, uremici, gravide, HIV-positivi, adolescenti in crescita — nella pratica, quasi sempre. Da monitorare: transaminasi al basale e periodicamente nei soggetti a rischio (età > 35 anni, alcol, epatopatia, gravidanza e post-partum, HIV), con istruzione al paziente a segnalare nausea persistente, astenia, ittero, urine scure; esame neurologico (parestesie distali); acuità visiva se in associazione con etambutolo.

Tossicità

• ⚠️ Epatotossicità: dall’aumento asintomatico delle transaminasi (10-20%) all’epatite conclamata (~0,5-1%, più frequente con l’età e con l’alcol) fino all’insufficienza epatica. È la reazione avversa che governa tutta la sorveglianza.
• ⚠️ Neuropatia periferica dose-dipendente, da deficit funzionale di piridossina: parestesie e ipoestesia “a calza”, poi deficit motori. Prevenibile con la vitamina B6.
• Effetti sul SNC: cefalea, insonnia, irritabilità, raramente convulsioni e psicosi.
• ⚠️ In sovradosaggio acuto: la triade convulsioni refrattarie + acidosi metabolica + coma — un quadro tossicologico caratteristico, dovuto al blocco della sintesi del GABA (che è piridossina-dipendente).
• Sindrome lupus-like con ANA positivi, reazioni cutanee, febbre da farmaco.
• Anemia sideroblastica, ginecomastia.
• Effetto IMAO residuo: rare crisi ipertensive o cefalea con alimenti ricchi di tiramina o istamina (formaggi stagionati, tonno, sgombro) — l’eco farmacologica della sua storia antidepressiva.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: epatopatia acuta; pregressa epatite da isoniazide; ipersensibilità.
• Gruppi speciali: alcolista e malnutrito → piridossina obbligatoria e sorveglianza epatica stretta; gravidanza → utilizzabile (il rischio della tubercolosi non trattata è maggiore), con piridossina; età > 35 anni → maggiore rischio epatico; insufficienza renale → nessun aggiustamento sostanziale.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ Alcol e altri epatotossici (paracetamolo, rifampicina stessa) → epatotossicità additiva.
  • Inibizione del CYP2C19 e 3A4 → ↑ livelli di fenitoina, carbamazepina, diazepam, warfarin: sono le interazioni per cui l’isoniazide compare nelle schede degli antiepilettici.
  • ⚠️ Inibizione (debole) delle MAO → cautela con farmaci serotoninergici e alimenti ricchi di tiramina.
  • Antiacidi contenenti alluminio → ↓ assorbimento: distanziare di almeno un’ora.
  • Rifampicina → l’associazione obbligata è anche quella a maggior rischio epatico.
• Antidoto: ⚠️ piridossina (vitamina B6) ad alte dosi per via endovenosa — grammo per grammo dell’isoniazide ingerita (fino a 5 g empirici) — è l’antidoto delle convulsioni da sovradosaggio, insieme alle benzodiazepine. È uno dei pochi veri antidoti della tossicologia da farmaci.

Posto in terapia

Cardine dello schema standard della tubercolosi, attiva e latente, in associazione fissa o libera con rifampicina, pirazinamide ed etambutolo. Nel percorso di farmacologia generale è però soprattutto una molecola-esempio: profarmaco ad attivazione microbica, polimorfismo NAT2, epatotossicità, antidoto specifico — e, all’origine di tutto, la serendipità che ha fatto nascere gli antidepressivi.

🔗 Compare in

• Ipotesi Monoaminergica della Depressione — l’evidenza storica dell’innalzamento del tono dell’umore.
• Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I) — la classe nata da quell’osservazione.
• Reserpina — l’evidenza speculare (deplezione delle monoammine → umore ridotto).
• Carbamazepina, Fenitoina — l’inibizione metabolica che ne alza i livelli.
• Rifampicina — il compagno obbligato dello schema antitubercolare.

Fonti: PubChem CID 3767 (struttura, formula, ATC J04AC01); DailyMed SPL isoniazid e WHO Consolidated Guidelines on Tuberculosis — Module 4: Treatment (2022) per posologia, schemi e sorveglianza epatica; PharmGKB/CPIC per il polimorfismo NAT2; López-Muñoz F. et al., Ann Clin Psychiatry 2007, per la storia dell’iproniazide e la nascita degli IMAO; sbobina 28 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.