Reserpina

Scheda-farmaco — citata in Trasportatori per il Re-uptake dei Neurotrasmettitori come l'unico inibitore del trasportatore vescicolare del corso, e in Ipotesi Monoaminergica della Depressione come osservazione fondante. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-08.

Farmaco abbandonato per tossicità. Si studia per il meccanismo e per il suo ruolo storico, non come opzione terapeutica.

Classe: alcaloide indolico della Rauwolfia serpentina; inibitore del trasportatore vescicolare delle monoamine (VMAT2); antipertensivo simpaticolitico · ATC: C02AA02 · PubChem CID 5770

Perché questa molecola

È l’unico farmaco del programma che agisce sul trasportatore vescicolare anziché su quello di membrana, e serve proprio a far vedere che i due bersagli sono distinti: il trasportatore di membrana sfrutta il gradiente del sodio, quello vescicolare il gradiente dei protoni creato da una V-ATPasi. Bloccare il primo (come fa la cocaina) accumula neurotrasmettitore nella sinapsi; bloccare il secondo lo distrugge, perché ciò che non entra nella vescicola resta nel citosol esposto alle MAO.

Il secondo motivo è storico ed è forse più importante del primo: negli anni ‘50 si osservò che i pazienti ipertesi trattati con reserpina sviluppavano depressione. Quella osservazione — insieme all’effetto opposto dell’isoniazide — è una delle due colonne su cui poggia l’ipotesi monoaminergica della depressione, e quindi tutta la farmacologia antidepressiva successiva. Fu una scoperta per serendipity, non per disegno razionale.

Terzo: è il prototipo dell’inibizione irreversibile con conseguenze farmacocinetiche estreme — l’effetto dura settimane dopo la sospensione, perché serve sintetizzare nuovo trasportatore.

Struttura

Struttura 2D della reserpina (PubChem CID 5770). Formula C₃₃H₄₀N₂O₉, PM 608,7 g/mol.

Alcaloide indolico pentaciclico della famiglia degli yohimbani — strutturalmente imparentato con la yohimbina, da cui differisce per l’estere trimetossibenzoico che le conferisce l’affinità per il VMAT2.

Farmacodinamica

Catena d’azione: reserpina → legame irreversibile al VMAT2 → le monoamine non vengono caricate nelle vescicole sinaptiche → restano nel citosol → degradate dalle MAO mitocondriali → deplezione di noradrenalina, dopamina e serotonina, centrale e periferica → ↓tono simpatico (effetto antipertensivo) e ↓monoamine centrali (⚠️ depressione, parkinsonismo).

flowchart TD
  A["V-ATPasi vescicolare"] --> B["gradiente di protoni verso il citosol"]
  B --> C["VMAT2: antiporto H⁺ / monoammina"]
  C --> D["monoammina caricata nella vescicola"]
  E["RESERPINA"] -->|"blocco irreversibile"| C
  E --> F["la monoammina resta nel CITOSOL"]
  F --> G["MAO sulla membrana esterna del mitocondrio"]
  G --> H["degradazione della monoammina"]
  H --> I["DEPLEZIONE di NA, DA, 5-HT"]
  I --> J["periferia: ↓ tono simpatico<br/>→ effetto ANTIPERTENSIVO"]
  I --> K["⚠️ SNC: depressione, sedazione, parkinsonismo"]
  K --> L["osservazione fondante<br/>dell'ipotesi monoaminergica"]

Il contrasto da tenere a mente, perché è il punto della nota madre: cocaina e reserpina bloccano due trasportatori diversi e producono effetti opposti — accumulo sinaptico l’una, deplezione l’altra.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~50%, molto variabile.
• Profarmaco: no.
• Metabolismo: epatico, idrolisi degli esteri.
• Emivita: ~11 ore per la molecola, irrilevante rispetto alla durata dell’effetto.
• ⚠️ Durata d’azione: giorni per l’inizio, settimane per la fine. L’onset richiede 1–3 settimane (le vescicole devono svuotarsi progressivamente); l’effetto persiste per settimane dopo la sospensione, perché il legame è irreversibile e serve sintetizzare nuovo VMAT2. È lo stesso principio degli IPP, portato all’estremo.
• Eliminazione: prevalentemente fecale/biliare.

Tossicità

È la ragione dell’abbandono, e riguarda quasi tutta la deplezione monoaminergica centrale:

• ⚠️ Depressione grave, con rischio suicidario, dose-dipendente e talvolta a insorgenza tardiva — l’effetto che ha reso la molecola famosa.
• Sedazione, sonnolenza, incubi, apatia.
• Parkinsonismo farmacologico (deplezione di dopamina nigrostriatale), reversibile ma lento.
• Congestione nasale (vasodilatazione da perdita del tono simpatico) — quasi costante.
• Ipotensione ortostatica, bradicardia.
• Iperacidità gastrica e ulcera peptica — la perdita del tono simpatico lascia prevalere il vago, che stimola la secrezione acida.
• Diarrea, crampi addominali, aumento ponderale, iperprolattinemia.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: depressione in atto o anamnestica (assoluta), morbo di Parkinson, ulcera peptica attiva, colite ulcerosa, terapia elettroconvulsivante in corso.
• Gruppi speciali: anziano → rischio molto elevato di depressione e cadute da ipotensione; gravidanza e allattamento → attraversa placenta e latte, congestione nasale e letargia nel neonato.
• Interazioni rilevanti: IMAO → crisi ipertensiva da rilascio massivo iniziale; antidepressivi triciclici → ne antagonizzano l’effetto antipertensivo; digitale e antiaritmici → bradicardia e aritmie additive; etanolo e depressori del SNC → sedazione additiva.
• Antidoto: non esiste; l’inibizione è irreversibile e si attende il ricambio del trasportatore.

Posto in terapia

Abbandonata. Era usata come antipertensivo (spesso in associazione a un tiazidico, a dosi molto basse) e, storicamente, come antipsicotico prima dell’era della clorpromazina. Non è più in commercio in Italia. Sopravvive come strumento di ricerca: la deplezione monoaminergica da reserpina è tuttora un modello animale standard di depressione e di parkinsonismo. Il suo posto nel corso è quello di prova sperimentale dell’ipotesi monoaminergica.

🔗 Compare in

• Trasportatori per il Re-uptake dei Neurotrasmettitori — l’unico inibitore del trasportatore vescicolare.
• Ipotesi Monoaminergica della Depressione — la depressione da reserpina come osservazione fondante.
• Inibitori delle Monoaminossidasi (MAO-I) — le MAO che degradano le monoamine lasciate nel citosol.

Fonti: PubChem CID 5770 (struttura, formula, ATC C02AA02); DailyMed SPL per posologia storica, controindicazioni e interazioni; letteratura PubMed sull’ipotesi monoaminergica e sull’uso della reserpina come modello sperimentale; sbobine 09 e 28 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-08.