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H2-antagonisti e Inibitori di Pompa Protonica

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H2-antagonisti e Inibitori di Pompa Protonica

Farmaci antisecretori gastrici, bersaglio finale comune la pompa protonica gastrica.

Razionale: lo sbilanciamento acido/muco

Patologie come l’ulcera peptidica derivano da uno squilibrio tra secrezione di acido cloridrico e produzione di muco e bicarbonato. Le cause possono essere:

  • uso di FANS, che sbilancia inibendo le prostaglandine protettive;
  • iperproduzione di acido, come nel gastrinoma (tumore che produce gastrina);
  • iperattività vagale — l’ulcera peptica è stata studiata dalla medicina psicosomatica, perché il fenotipo tipico è la persona nervosa con iperattivazione del sistema nervoso autonomo.

H2-antagonisti

Bloccano il recettore H2 dell’istamina e di conseguenza l’immissione in membrana delle pompe protoniche, riducendo la produzione di acido. Limite: non bloccano tutte le vie di produzione dell’acido, quindi resta sempre una secrezione residua.

Inibitori di pompa protonica (IPP)

Agiscono a valle, bloccando in modo irreversibile la pompa protonica stessa: controllo più completo della secrezione.

I cinque principali sono omeprazolo (capostipite), lansoprazolo, esomeprazolo, rabeprazolo e pantoprazolo; salvo aspetti farmacocinetici, non hanno differenze rilevanti tra loro.

Farmacocinetica e durata d’azione

Essendo inibitori irreversibili, la loro farmacocinetica plasmatica conta poco: una volta inibite le pompe, la durata d’azione dipende dall’emivita della pompa stessa (~24 ore), da cui la somministrazione una volta al giorno (spesso due, perché a una singola dose non vengono inibite tutte le pompe disponibili).

I dosaggi differiscono per diversa affinità di legame e per il metabolismo: lansoprazolo, omeprazolo ed esomeprazolo sono metabolizzati dal CYP2C19, rabeprazolo e pantoprazolo no — rilevante per le interazioni su quell’isoforma.

Meccanismo: profarmaci attivati dall’acido

Sono profarmaci: non attivi come tali. In ambiente acido (protoni) l’omeprazolo viene convertito in acido sulfenico e poi in sulfenamide, la forma reattiva che, tramite i gruppi S, inibisce la pompa formando ponti disolfuro → legame irreversibile.

Vanno assunti mezz’ora prima del pasto. Le pompe sono nella cellula ossintico-parietale: se il farmaco si attivasse già nel lume gastrico acido, le molecole reattive reagirebbero tra loro formando complessi inerti. Per questo si usano formulazioni gastro-resistenti (spezzarle o triturarle le inattiva): il farmaco deve attraversare indenne lo stomaco, essere rilasciato e assorbito nell’ambiente alcalino intestinale, e raggiungere le cellule ossintico-parietali per via sistemica, non topica. Una volta nella cellula, quando la pompa inizia a pompare protoni si crea l’ambiente acido che attiva il farmaco e ne determina l’inibizione irreversibile.

Sono farmaci OTC (da banco), pur avendo un uso non banale: assunti dopo un pasto abbondante “per digerire” non hanno alcun effetto.

Effetti avversi

Farmaci complessivamente sicuri, ma la pompa H⁺/K⁺ non è solo gastrica e l’inibizione cronica della secrezione acida ha conseguenze:

  • Ridotto assorbimento di calcio e magnesio: nell’anziano aumenta il rischio di fratture; l’ipomagnesemia preoccupa perché il Mg fa parte delle cariche fisse che limitano l’eccitabilità delle cellule eccitabili — la sua carenza rende le cellule cardiache più suscettibili agli stimoli (aritmia). Si associano integratori o alimenti ricchi di Mg (mandorle, banane, kiwi).
  • Iperplasia delle cellule G antrali: il pH basico persistente (assieme alla distensione meccanica è il loro stimolo attivatorio) ne causa l’iperproliferazione, potenzialmente responsabile di adenomi/adenocarcinomi a cellule G (sindrome di Zollinger-Ellison di tipo I/II).
  • Infezioni, incluso Clostridium difficile, soprattutto nell’anziano istituzionalizzato.
  • Interferenza con l’assorbimento di altri farmaci: l’alcalinizzazione cronica penalizza i farmaci basi deboli che richiedono pH acido per essere assorbiti o disciolti. Esempi: ormoni tiroidei (eutirox, da assumere lontano dai pasti; esistono formulazioni liquide più tolleranti) e molti antitumorali a piccole molecole (i “-ib”).

Terapia

  • Ulcera peptica gastrica o duodenale: il 50% è correlato a Helicobacter pylori, che scompensa l’equilibrio HCl/muco; l’eradicazione (IPP + antibiotici) risolve. Grazie ai farmaci oggi le complicanze classiche (sanguinamento/ematemesi/anemizzazione, perforazione con peritonite chimica, cancro) sono molto più rare.
  • GERD (malattia da reflusso gastro-esofageo): non si cura la malattia, si protegge l’esofago — privo di muco — dall’esposizione acida che causa esofagite erosiva e, soprattutto, rischio di metaplasia. Poco usati i procinetici (agiscono sul cardias).
  • Gastroprotezione da FANS: gli IPP proteggono esclusivamente dai FANS (che inibendo la COX-1 aboliscono muco e bicarbonato). Un paziente in terapia anticoagulante o antitumorale, senza fattori di rischio per lesività gastrica, non necessita di gastroprotettore. Anche i corticosteroidi prolungati non richiedono IPP, perché non interferiscono con muco e bicarbonato.
  • Ulcere da stress nel post-operatorio, soprattutto nell’anziano.

Molto utilizzati, spesso in modo inappropriato.

(Sezione IPP espansa con: sbobina 09)

Indicazioni e differenza chiave (H2 vs IPP)

Differenza pratica decisiva: solo gli IPP — non gli H2-antagonisti — proteggono in una terapia prolungata con FANS. Non esiste studio clinico che dimostri un effetto protettivo degli H2-antagonisti in questo contesto.

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