H2-antagonisti e Inibitori di Pompa Protonica

Farmaci antisecretori gastrici, bersaglio finale comune la pompa protonica gastrica.

Razionale: lo sbilanciamento acido/muco

Patologie come l’ulcera peptidica derivano da uno squilibrio tra secrezione di acido cloridrico e produzione di muco e bicarbonato. Le cause possono essere:

• uso di FANS, che sbilancia inibendo le prostaglandine protettive;
• iperproduzione di acido, come nel gastrinoma (tumore che produce gastrina);
• iperattività vagale — l’ulcera peptica è stata studiata dalla medicina psicosomatica, perché il fenotipo tipico è la persona nervosa con iperattivazione del sistema nervoso autonomo.

H2-antagonisti

Bloccano il recettore H2 dell’istamina e di conseguenza l’immissione in membrana delle pompe protoniche, riducendo la produzione di acido. Limite: non bloccano tutte le vie di produzione dell’acido, quindi resta sempre una secrezione residua.

La classe nasce con la cimetidina (1976), il primo farmaco che rese l’ulcera peptica una malattia medica anziché chirurgica, e ne mostra bene il difetto: la struttura imidazolica che le dà attività la rende anche un potente inibitore dei citocromi e un antiandrogeno (ginecomastia). Le molecole successive hanno corretto entrambi i problemi cambiando l’anello eterociclico — la ranitidina, per anni la più venduta al mondo, e la famotidina, che oggi è l’unica ancora largamente in uso. La ranitidina è stata ritirata nel 2020 per contaminazione da NDMA.

Inibitori di pompa protonica (IPP)

Agiscono a valle, bloccando in modo irreversibile la pompa protonica stessa: controllo più completo della secrezione.

I cinque principali sono l’omeprazolo (capostipite), il lansoprazolo, l’esomeprazolo, il rabeprazolo e il pantoprazolo; salvo aspetti farmacocinetici, non hanno differenze rilevanti tra loro. Quegli “aspetti farmacocinetici” hanno però una ricaduta pratica precisa, ed è la ragione per cui vale la pena distinguerli: chi dipende dal CYP2C19 interferisce con l’attivazione del clopidogrel, chi non ne dipende no.

Farmacocinetica e durata d’azione

Essendo inibitori irreversibili, la loro farmacocinetica plasmatica conta poco: una volta inibite le pompe, la durata d’azione dipende dall’emivita della pompa stessa (~24 ore), da cui la somministrazione una volta al giorno (spesso due, perché a una singola dose non vengono inibite tutte le pompe disponibili).

I dosaggi differiscono per diversa affinità di legame e per il metabolismo: lansoprazolo, omeprazolo ed esomeprazolo sono metabolizzati dal CYP2C19, rabeprazolo e pantoprazolo no — rilevante per le interazioni su quell’isoforma.

Meccanismo: profarmaci attivati dall’acido

Sono profarmaci: non attivi come tali. In ambiente acido (protoni) l’omeprazolo viene convertito in acido sulfenico e poi in sulfenamide, la forma reattiva che, tramite i gruppi S, inibisce la pompa formando ponti disolfuro → legame irreversibile.

Vanno assunti mezz’ora prima del pasto. Le pompe sono nella cellula ossintico-parietale: se il farmaco si attivasse già nel lume gastrico acido, le molecole reattive reagirebbero tra loro formando complessi inerti. Per questo si usano formulazioni gastro-resistenti (spezzarle o triturarle le inattiva): il farmaco deve attraversare indenne lo stomaco, essere rilasciato e assorbito nell’ambiente alcalino intestinale, e raggiungere le cellule ossintico-parietali per via sistemica, non topica. Una volta nella cellula, quando la pompa inizia a pompare protoni si crea l’ambiente acido che attiva il farmaco e ne determina l’inibizione irreversibile.

Sono farmaci OTC (da banco), pur avendo un uso non banale: assunti dopo un pasto abbondante “per digerire” non hanno alcun effetto.

Effetti avversi

Farmaci complessivamente sicuri, ma la pompa H⁺/K⁺ non è solo gastrica e l’inibizione cronica della secrezione acida ha conseguenze:

• Ridotto assorbimento di calcio e magnesio: nell’anziano aumenta il rischio di fratture; l’ipomagnesemia preoccupa perché il Mg fa parte delle cariche fisse che limitano l’eccitabilità delle cellule eccitabili — la sua carenza rende le cellule cardiache più suscettibili agli stimoli (aritmia). Si associano integratori o alimenti ricchi di Mg (mandorle, banane, kiwi).
• Iperplasia delle cellule G antrali: il pH basico persistente (assieme alla distensione meccanica è il loro stimolo attivatorio) ne causa l’iperproliferazione, potenzialmente responsabile di adenomi/adenocarcinomi a cellule G (sindrome di Zollinger-Ellison di tipo I/II).
• Infezioni, incluso Clostridium difficile, soprattutto nell’anziano istituzionalizzato.
• Interferenza con l’assorbimento di altri farmaci: l’alcalinizzazione cronica penalizza i farmaci basi deboli che richiedono pH acido per essere assorbiti o disciolti. Esempi: ormoni tiroidei (eutirox, da assumere lontano dai pasti; esistono formulazioni liquide più tolleranti) e molti antitumorali a piccole molecole (i “-ib”).

Terapia

• Ulcera peptica gastrica o duodenale: il 50% è correlato a Helicobacter pylori, che scompensa l’equilibrio HCl/muco; l’eradicazione (IPP + antibiotici) risolve. Grazie ai farmaci oggi le complicanze classiche (sanguinamento/ematemesi/anemizzazione, perforazione con peritonite chimica, cancro) sono molto più rare.
• GERD (malattia da reflusso gastro-esofageo): non si cura la malattia, si protegge l’esofago — privo di muco — dall’esposizione acida che causa esofagite erosiva e, soprattutto, rischio di metaplasia. Poco usati i procinetici (agiscono sul cardias).
• Gastroprotezione da FANS: gli IPP proteggono esclusivamente dai FANS (che inibendo la COX-1 aboliscono muco e bicarbonato). Un paziente in terapia anticoagulante o antitumorale, senza fattori di rischio per lesività gastrica, non necessita di gastroprotettore. Anche i corticosteroidi prolungati non richiedono IPP, perché non interferiscono con muco e bicarbonato.
• Ulcere da stress nel post-operatorio, soprattutto nell’anziano.

Molto utilizzati, spesso in modo inappropriato.

(Sezione IPP espansa con: sbobina 09)

Indicazioni e differenza chiave (H2 vs IPP)

Differenza pratica decisiva: solo gli IPP — non gli H2-antagonisti — proteggono in una terapia prolungata con FANS. Non esiste studio clinico che dimostri un effetto protettivo degli H2-antagonisti in questo contesto (→ Gestione degli IPP nel Paziente in Terapia con FANS). L’alternativa non antisecretoria è il Misoprostolo, che agisce sul versante opposto rinforzando muco e bicarbonato.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Omeprazolo	IPP capostipite; su di lui è descritto il meccanismo profarmaco → sulfenamide	racemo; forte inibitore del CYP2C19 → ⚠️ interazione con clopidogrel
Pantoprazolo	l’IPP indipendente dal CYP2C19 (passa a coniugazione di fase II)	IPP di scelta nel politrattato e in doppia antiaggregazione; formulazione ev per l’emorragia digestiva
Esomeprazolo	enantiomero S dell’omeprazolo (chiral switch)	AUC ~2× e minore variabilità fra pazienti; resta inibitore del CYP2C19
Lansoprazolo	l’IPP meglio assorbito (biodisponibilità ~80–90% già alla 1ª dose)	disponibile orodispersibile; CYP2C19 + CYP3A4; il più segnalato nella colite microscopica
rabeprazolo	poco dipendente dal CYP2C19	metabolismo in gran parte non enzimatico
Cimetidina	H2-antagonista capostipite	⚠️ potente inibitore di più CYP + antiandrogeno (ginecomastia) → obsoleta
Ranitidina	l’H2 più venduto della storia	⚠️ ritirata nel 2020 per NDMA: la molecola si degrada generando la nitrosammina
famotidina	H2 privo di interazioni e di effetti antiandrogeni	l’unico H2-antagonista ancora largamente in uso
nizatidina	sovrapponibile alla famotidina	uso marginale

🔗 Collegamenti

• Secrezione Acida Gastrica e Pompa Protonica — ⬆️ bersaglio fisiologico dei farmaci
• Profarmaci — 🔗 gli IPP sono profarmaci attivati dall’acido
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — 🔗 metabolismo via CYP2C19
• Recettore (Definizione Farmacologica) — 🔗 esempio di inibizione covalente irreversibile