Donepezil

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Trattamento Farmacologico dell'Alzheimer.

Il meccanismo di classe sta in Inibitori dell’Acetilcolinesterasi: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: inibitore reversibile e selettivo dell’acetilcolinesterasi (piperidina) · ATC: N06DA02 · Nomi commerciali (IT): Aricept, donepezil generico · PubChem CID 3152

Perché questa molecola

È il più prescritto dei tre, e il motivo sta in un solo numero: l’emivita di ~70 ore, la più lunga della classe, che permette una sola compressa al giorno. In una malattia in cui l’aderenza dipende da un caregiver e il paziente per definizione dimentica, la monosomministrazione non è comodità ma efficacia reale.

Il secondo delta è la selettività: il donepezil inibisce l’acetilcolinesterasi e quasi non tocca la butirrilcolinesterasi, che è invece l’altro enzima citato nella nota madre. La butirrilcolinesterasi è abbondante in periferia (fegato, plasma, intestino), quindi risparmiarla significa meno effetti colinergici periferici — meno diarrea, meno crampi, meno bradicardia sintomatica — a parità di effetto centrale. È il rovescio esatto della rivastigmina, che le inibisce entrambe.

Il terzo è l’unico dei tre approvato anche per le forme severe (dose da 23 mg negli USA, 10 mg in Europa), il che lo rende l’inibitore che può accompagnare il paziente lungo l’intero decorso e associarsi alla memantina nelle fasi avanzate.

Struttura

Struttura 2D del donepezil (PubChem CID 3152). Formula C₂₄H₂₉NO₃, PM 379,5 g/mol.

Un derivato indanonico-piperidinico ottenuto per progettazione razionale: la molecola si distende lungo la gola catalitica dell’enzima legandosi sia al sito anionico periferico sia a quello catalitico, il che spiega l’affinità elevata e la selettività per l’AChE.

Farmacodinamica

Catena d’azione: donepezil → inibisce reversibilmente l’acetilcolinesterasi nella fessura sinaptica → l’acetilcolina rilasciata dai neuroni colinergici superstiti non viene idrolizzata → ↑ concentrazione e durata dell’ACh sui recettori nicotinici e muscarinici → parziale compenso del deficit colinergico da morte neuronale.

flowchart TD
  A["morte dei neuroni colinergici<br/>(nucleo basale di Meynert)"] --> B["↓ acetilcolina corticale e ippocampale"]
  B --> C["deficit di memoria e attenzione"]
  D["ACh rilasciata dai neuroni superstiti"] --> E["acetilcolinesterasi"]
  E --> F["colina + acetato (segnale spento)"]
  G["donepezil"] -->|inibizione reversibile<br/>e selettiva per l'AChE| E
  E -.-> H["↑ ACh nella fessura, più a lungo"]
  H --> I["recettori nicotinici e muscarinici<br/>più stimolati"]
  I --> J["miglioramento sintomatico di cognizione<br/>e funzione — NON modifica il decorso"]
  G --> K["butirrilcolinesterasi risparmiata"]
  K --> L["meno effetti colinergici periferici"]

⚠️ Va tenuto fermo il punto della nota madre: l’effetto è sintomatico. Non rallenta la morte neuronale, agisce sui neuroni che restano — e per questo perde efficacia man mano che ne restano meno.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~100%, non influenzata dal cibo.
• Profarmaco: no.
• Metabolismo: epatico via CYP2D6 e CYP3A4, più glucuronazione.
• Legame proteico: ~96%.
• Emivita: ~70 h → 1 somministrazione/die, la sera; steady state in ~3 settimane.
• Eliminazione: renale (~57%, in parte immodificato) e fecale.

Posologia e monitoraggio

Orale, 5 mg/die la sera per 4-6 settimane, poi 10 mg/die. La titolazione lenta serve a far tollerare i sintomi gastrointestinali. Nessun TDM. ⚠️ ECG consigliato prima dell’inizio nei pazienti con cardiopatia, bradicardia o disturbi di conduzione. Efficacia da rivalutare periodicamente: se non c’è beneficio clinico o stabilizzazione, il farmaco va sospeso.

Tossicità

• Colinergiche, dose-dipendenti e per lo più iniziali: nausea, vomito, diarrea, anoressia e calo ponderale, crampi muscolari, insonnia e sogni vividi (motivo per cui alcuni preferiscono la somministrazione mattutina).
• ⚠️ Cardiache, le clinicamente rilevanti: bradicardia, blocco seno-atriale e atrioventricolare, sincope — per l’effetto vagotonico. Nel paziente che cade o sviene, il donepezil va sempre sospettato.
• Altre: aggravamento dell’ulcera peptica (↑ secrezione acida), ritenzione urinaria, ⚠️ abbassamento della soglia convulsiva.
• Rare: rabdomiolisi, sindrome maligna da neurolettici.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: ipersensibilità ai derivati piperidinici.
• Gruppi speciali: ⚠️ cardiopatico con bradicardia o disturbi di conduzione — è il gruppo a rischio; asma/BPCO → cautela per il broncospasmo colinergico; anestesia generale → potenzia i miorilassanti depolarizzanti (succinilcolina), va segnalato all’anestesista.
• Interazioni rilevanti:
  • ⚠️ β-bloccanti, digossina, verapamil, diltiazem → sommazione della bradicardia.
  • ⚠️ Anticolinergici (triesifenidile, ossibutinina, antistaminici, triciclici) → antagonismo farmacodinamico diretto: annullano il beneficio. È l’errore prescrittivo più comune nell’anziano polifarmaco.
  • Inibitori del CYP3A4/2D6 (ketoconazolo, paroxetina, fluoxetina, chinidina) → ↑ livelli.
  • Induttori (rifampicina, carbamazepina, fenitoina) → ↓ efficacia.
  • Succinilcolina → blocco neuromuscolare prolungato.
• Antidoto: nella crisi colinergica, atropina.

Posto in terapia

Prima scelta nell’Alzheimer lieve, moderato e severo — l’unico dei tre inibitori con indicazione su tutto lo spettro — da solo o in associazione alla memantina nelle fasi moderato-severe (l’associazione che il preparato Namzaric mette in una sola compressa). Usato anche nella demenza a corpi di Lewy e nella demenza del Parkinson, dove il deficit colinergico è ancora più marcato. In commercio in Italia, anche generico.

🔗 Compare in

• Trattamento Farmacologico dell’Alzheimer — l’inibitore delle colinesterasi più usato, a monosomministrazione.
• Inibitori dell’Acetilcolinesterasi — la classe di cui condivide il meccanismo.

Fonti: PubChem CID 3152 (struttura, formula, ATC N06DA02); EMA SmPC Aricept e DailyMed SPL per posologia, emivita, effetti cardiaci, interazione con anticolinergici e succinilcolina; sbobina 33 per l’inquadramento didattico. Consultate il 2026-08-19.