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Altri Farmaci nel Parkinson (Amantadina e Anticolinergici)

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Altri Farmaci nel Parkinson (Amantadina e Anticolinergici)

Trattamenti secondari ma importanti, accanto alla L-DOPA (Levodopa) e ai farmaci dopaminergici.

Schema riassuntivo dei bersagli non dopaminergici nel circuito dei gangli della base: recettori 5-HT1A corticali e striatali, recettori del glutammato (antagonisti in trial con amantadina, perampanel, talampanel; inibitori del rilascio con safinamide e zonisamide), recettori A2A dell’adenosina (istradefillina) e α2-adrenergici. Alla base del Parkinson non c’è solo la dopamina.

Amantadina

Antivirale che, con un meccanismo non chiaro, riduce le discinesie del morbo di Parkinson.

Il meccanismo si è poi chiarito ed è glutammatergico: l’amantadina è un antagonista non competitivo del recettore NMDA — stesso bersaglio e stesso tipo di blocco della memantina, con cui condivide lo scheletro adamantanico. Nel Parkinson avanzato la denervazione dopaminergica rende iperattiva la via glutammatergica corticostriatale, e questa iperattività è uno dei motori delle discinesie. È l’unico farmaco con efficacia dimostrata direttamente sulle discinesie: ogni altra strategia (ridurre o frazionare la levodopa) le migliora peggiorando il controllo motorio.

⚠️ È eliminata per il 90% immodificata per via renale: la dose va ridotta in base alla clearance della creatinina, ed è la mancata riduzione la causa più frequente di allucinazioni e confusione nell’anziano. Il suo segno clinico caratteristico è la livedo reticularis agli arti inferiori.

Anticolinergici (antimuscarinici)

Razionale: il movimento è ben coordinato quando dopamina e acetilcolina sono in equilibrio. Oltre alla via nigrostriatale, la proiezione cortico-spinale che contribuisce al coordinamento del movimento è mediata dall’acetilcolina. Nel Parkinson non c’è un aumento di acetilcolina, ma la riduzione di dopamina rende il tono colinergico preponderante, sfociando nel tremore a riposo. Si ripristina l’equilibrio riducendo l’azione colinergica con antagonisti del recettore muscarinico (l’inibizione deve essere mirata sui muscarinici).

  • Farmaci: triesifenidile, biperidene, orfenadrina. Sono ammine terziarie, non quaternarie: è questa la ragione chimica per cui attraversano la barriera ematoencefalica, mentre gli antimuscarinici quaternari (ipratropio, butilscopolamina) restano confinati in periferia.
  • Efficaci in associazione alla L-DOPA e anche nel Parkinson iatrogeno (es. da antipsicotici di prima generazione).
  • Controindicati nell’anziano (usati più nel Parkinson giovanile): l’acetilcolina è importante per la funzione cognitiva, quindi ridurre il tono colinergico può peggiorare la cognitività e dare stipsi. Sono infatti compresi nei criteri di Beers fra i farmaci potenzialmente inappropriati in geriatria.
  • ⚠️ Contraddizione prescrittiva da riconoscere: un anticolinergico centrale e un inibitore delle colinesterasi (donepezil, rivastigmina) prescritti insieme si annullano a vicenda — uno toglie tono colinergico, l’altro lo aggiunge. È una delle associazioni contraddittorie più frequenti nell’anziano con parkinsonismo e decadimento cognitivo.

Safinamide

La safinamide, approvata nel 2015, agisce su più neurotrasmettitori, non solo dopaminergico ma anche glutammatergico. Funzioni extra-dopaminergiche identificate:

  1. modula il rilascio di glutammato;
  2. blocca i canali del sodio;
  3. inibisce le MAO-B.

Non si usa da sola: l’impiego principale è in terapia con L-DOPA per ridurre le fluttuazioni on/off. La ricerca non punta a un farmaco più potente della L-DOPA (che resta gold standard), ma a farmaci che ne riducano gli effetti collaterali. Tra le linee di ricerca futura: agonisti del GLP-1 (farmaci per il diabete, es. exenatide e liraglutide) e stimolazione cerebrale profonda individualizzata.

Molecole della classe

MolecolaCosa la distingueParticolarità
Amantadinaantagonista NMDA; l’unico antidiscineticonato come antivirale anti-influenza A; ⚠️ 90% renale immodificata → ridurre nell’anziano; livedo reticularis
Safinamidedoppio meccanismo MAO-B + glutammatergicol’unico add-on che aumenta il tempo on senza aumentare le discinesie; ⚠️ controindicata nelle retinopatie
Triesifenidilecapostipite degli anticolinergici, oraleefficace soprattutto sul tremore; ⚠️ da evitare nell’anziano (criteri di Beers)
Biperidenepreferenziale M1, disponibile in fialefarmaco d’urgenza nella distonia acuta da neurolettici: risolve in 10-30 minuti
orfenadrinaanticolinergico con componente antistaminica e miorilassanteusata più come miorilassante che come antiparkinsoniano
istradefillinaantagonista dei recettori A2A dell’adenosinaapprovata in Giappone e USA come add-on per il tempo off; non in commercio in Italia

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