L-DOPA (Levodopa)

Farmaco più antico e tuttora gold standard per il morbo di Parkinson (primo utilizzo nel 1960): è il farmaco più potente per migliorare la sintomatologia. Non esiste ad oggi nulla di più efficace.

Meccanismo d’azione

È un profarmaco: precursore della dopamina che, una volta penetrato nel SNC, viene convertito in dopamina dall’enzima DOPA-decarbossilasi. Si somministra il precursore (e non la dopamina) perché la dopamina non attraversa la barriera ematoencefalica. Vedi Profarmaci.

Farmacocinetica

Avendo scarsa lipofilia (è un precursore della dopamina), supera la barriera ematoencefalica solo in minima parte: dopo somministrazione orale solo l’1-5% raggiunge il cervello, circa il 70% viene riassorbito a livello gastrointestinale e metabolizzato, circa il 30% resta nel sangue. La scarsa quota assorbita comporta la necessità di dosaggi molto elevati.

Perché non si usa in monoterapia

La DOPA-decarbossilasi è presente anche in periferia: il 99% di L-DOPA che non entra nel SNC viene convertito in dopamina in tutto l’organismo, con un aumento generalizzato di dopamina. Poiché la dopamina periferica è anche precursore di noradrenalina e adrenalina, ciò genera numerosi effetti collaterali. Per ottenere una concentrazione cerebrale adeguata di dopamina servirebbero dosi proibitive.

Associazione con inibitori delle DOPA-decarbossilasi

La L-DOPA viene sempre somministrata insieme a un inibitore periferico della DOPA-decarbossilasi: in Italia la carbidopa (Sinemet) o la benserazide (Madopar). Questi inibitori non attraversano la barriera ematoencefalica — sono ammine idrazidiche troppo polari — quindi bloccano la conversione di L-DOPA in dopamina solo in periferia, preservandola a livello centrale dove serve (e non solo nella via nigrostriatale). È il caso più chiaro di tutta la materia in cui l’incapacità di raggiungere un compartimento è la proprietà terapeutica. Il risultato:

• riduzione degli effetti collaterali periferici (comunque non azzerati);
• aumento di circa il 10% della quota di L-DOPA che raggiunge il cervello, con possibilità di ridurre la dose somministrata di circa il 75%.

Inibitore	Prodotto	Rapporto con la levodopa	Da sapere
Carbidopa	Sinemet, Duodopa, Stalevo	4:1 o 10:1	servono almeno 75-100 mg/die per saturare l’enzima; ha più formulazioni (rilascio prolungato, gel intestinale)
Benserazide	Madopar, Sirio	4:1	esiste in formulazione dispersibile, utile per la dose del risveglio e nella disfagia

⚠️ Conseguenza metabolica del blocco. Se si impedisce la decarbossilazione, la levodopa non scompare: viene deviata sull’altra via, la COMT, che la trasforma in 3-O-metildopa — inattiva e per giunta competitrice della levodopa sul trasportatore che attraversa la barriera. È per questo che al blocco delle decarbossilasi si affianca spesso quello delle COMT (vedi Inibitori delle COMT (Parkinson)).

⚠️ La competizione con le proteine alimentari resta. La levodopa attraversa la barriera con il trasportatore LAT1, lo stesso degli amminoacidi neutri: un pasto iperproteico può annullare una dose. Gli inibitori delle decarbossilasi non risolvono questo problema — si risolve distanziando le assunzioni dai pasti.

🔗 Collegamenti

• Effetti Avversi della L-DOPA e Wearing-off — ⬇️ conseguenza
• Strategia Terapeutica del Parkinson — 📋 fa parte di
• Profarmaci — 🔗 stesso meccanismo
• Vie Dopaminergiche — 🔗 bersaglio (via nigrostriatale)