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Effetti Avversi della L-DOPA e Wearing-off

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Effetti Avversi della L-DOPA e Wearing-off

La L-DOPA (Levodopa) è il farmaco più potente per il Parkinson, ma il suo limite principale sono gli importanti effetti collaterali. Oltre a quelli periferici (mitigati in parte dagli inibitori delle DOPA-decarbossilasi), si distinguono effetti a breve e a lungo termine.

Effetti a breve termine

  • Nausea e vomito, per stimolazione della chemoreceptor trigger zone. Tendono a stabilizzarsi nel tempo.
  • Sintomi psichiatrici.

Effetti a lungo termine

  • Disturbi psicotici (allucinazioni, deliri) nel ~20% dei pazienti. La L-DOPA aumenta la dopamina in tutte le vie dopaminergiche, compresa la via mesolimbica, dove alte concentrazioni di dopamina sono correlate ai sintomi positivi (analogamente a quanto avviene nella Schizofrenia (Caratteristiche Generali)).
  • Sindrome wearing-off: dopo 3-5 anni di “honey moon” il farmaco perde efficacia e non controlla più la sintomatologia. Si manifestano fluttuazioni motorie improvvise simili a sintomi extrapiramidali, con momenti in cui il farmaco agisce (“on”) e momenti in cui non agisce (“off”). La loro comparsa indica che la L-DOPA non è più in grado di controllare il disturbo.
  • Discinesie tardive: movimenti incontrollati.

“Striatal DA concentrations in Early versus Advanced PD”: nel Parkinson iniziale i neuroni dopaminergici superstiti hanno ancora una capacità tampone e mantengono un livello tonico stabile nonostante la somministrazione pulsatile di levodopa; nel Parkinson avanzato la perdita neuronale toglie il tampone e la concentrazione striatale oscilla, superando in alto la soglia della discinesia e in basso quella della fase OFF (Wikimedia Commons, autore Futamurayama, CC BY-SA 4.0, da articolo ad accesso aperto).

L’immagine spiega perché il wearing-off non sia un fenomeno del farmaco ma della malattia: la levodopa somministrata a compresse produce picchi e valli fin dal primo giorno, ma finché restano abbastanza neuroni dopaminergici questi li immagazzinano e livellano. Quando i neuroni scendono sotto una certa soglia, la concentrazione striatale segue direttamente quella plasmatica — e le due soglie, discinesia sopra e OFF sotto, vengono attraversate a ogni dose. È anche il razionale della stimolazione dopaminergica continua: infusioni, cerotti e agonisti a lunga emivita servono ad appiattire questa curva.

Honey moon e implicazioni terapeutiche

La fase iniziale di trattamento è detta “honey moon” perché il farmaco funziona benissimo; dopo 3-5 anni compaiono wearing-off e discinesie e il farmaco va affiancato o sostituito. Iniziare tardivamente la L-DOPA non protegge dalle discinesie tardive, per cui resta dibattuto quando iniziare la terapia (vedi Strategia Terapeutica del Parkinson).

Possibili approcci alla perdita di efficacia:

  • aggiungere farmaci diretti sulle discinesie tardive, tra cui la safinamide, che funziona molto bene: è l’unico add-on che aumenta il tempo on senza aumentare le discinesie, perché al blocco delle MAO-B affianca la riduzione del rilascio di glutammato striatale;
  • l’amantadina, che è l’unico farmaco con efficacia dimostrata direttamente sulle discinesie, bloccando il recettore NMDA: ogni altra strategia (ridurre o frazionare la levodopa) migliora le discinesie peggiorando il controllo motorio;
  • la somministrazione per infusione sottocutanea continua di apomorfina (invece che orale) sembra dare un controllo più stabile delle fluttuazioni severe tardive; l’apomorfina in boli sottocutanei è inoltre l’unico farmaco di soccorso per il blocco off improvviso, perché agisce in 5-10 minuti quando nessuna compressa può arrivare in tempo. L’alternativa è il gel intestinale di levodopa/carbidopa in infusione digiunale continua;
  • prolungare la vita della levodopa con gli inibitori delle COMT (entacapone) o della dopamina con gli inibitori delle MAO-B (rasagilina).

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