Inibitori delle COMT (Parkinson)
Inibitori delle catecol-O-metiltransferasi (COMT), enzimi del catabolismo delle catecolamine; bloccarli prolunga la disponibilità di dopamina e di L-DOPA (strategia di conservazione).
Struttura cristallografica della catecol-O-metiltransferasi umana con il donatore di metili SAM e l’inibitore nitrocatecolico DNC legati nel sito attivo — PDB 3BWM, “Crystal Structure of Human Catechol O-Methyltransferase with bound SAM and DNC”. Entacapone e tolcapone occupano lo stesso sito con lo stesso farmacoforo nitrocatecolico.
Perché servono
Il senso di questa classe si capisce solo insieme agli inibitori delle decarbossilasi. Quando la carbidopa blocca la DOPA-decarbossilasi periferica, la levodopa risparmiata non resta intatta: viene deviata sull’unica via metabolica rimasta, la COMT, che la trasforma in 3-O-metildopa. Questo metabolita è inattivo, ha emivita lunga e — peggio — compete con la levodopa per il trasportatore LAT1 che attraversa la barriera ematoencefalica. Bloccare la COMT chiude quindi la seconda via di fuga, e guadagna un +30-50% di AUC della levodopa.
Farmaci
L’entacapone in genere non si usa da solo, ma in associazione alla L-DOPA (Levodopa) per ridurne la dose e gli effetti avversi — è anzi vero in senso più forte: da solo non ha alcun effetto antiparkinsoniano, perché non agisce sulla malattia ma su un altro farmaco.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Entacapone | inibitore solo periferico, reversibile | emivita brevissima: va dato a ogni singola dose di levodopa (fino a 10/die), da cui l’associazione fissa Stalevo; urine bruno-arancioni; ⚠️ diarrea tardiva |
| Tolcapone | attraversa la barriera: inibisce anche la COMT centrale | più potente, 3 dosi/die a orario fisso; ⚠️ epatite fulminante → boxed warning e transaminasi ogni 2 settimane nel primo anno |
| opicapone | inibitore periferico di terza generazione | 1 dose/die la sera: risolve il difetto cinetico dell’entacapone senza l’epatotossicità del tolcapone |
⚠️ Tutti e tre potenziano i farmaci substrato della COMT — adrenalina, noradrenalina, dobutamina, isoproterenolo, α-metildopa — con rischio di aritmie e crisi ipertensive. È l’interazione di classe da ricordare.
🔗 Collegamenti
- Strategia Terapeutica del Parkinson — 📋 fa parte di
- L-DOPA (Levodopa) — 💊 associazione
- Inibitori delle MAO-B (Parkinson) — 🔗 stessa logica (conservazione della dopamina)