Med — Knowledge Base

Tolcapone

4 minuti

Tolcapone

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Inibitori delle COMT (Parkinson).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: nitrocatecolo, inibitore della COMT periferica e centrale · ATC: N04BX01 · Nomi commerciali (IT): Tasmar · PubChem CID 4659569

Perché questa molecola

È il COMT-inibitore più potente e più a lungo durata — e quello che quasi nessuno usa. Il suo delta rispetto all’entacapone è duplice: attraversa la barriera ematoencefalica, quindi inibisce anche la COMT cerebrale e prolunga direttamente la vita della dopamina nello striato; e ha un’emivita di 2-3 ore, che consente tre somministrazioni al giorno invece di una a ogni dose di levodopa.

⚠️ Il motivo per cui resta di seconda scelta è arrivato nel 1998, due anni dopo l’approvazione: tre casi di epatite fulminante mortale che portarono al ritiro in Europa e Canada e a un boxed warning negli USA. Il farmaco è poi rientrato in commercio con un vincolo che ne definisce l’uso: transaminasi ogni 2 settimane per i primi 12 mesi, poi periodicamente, e sospensione immediata se superano il doppio del limite. È il caso-scuola parallelo al felbamato e al nefazodone — un rischio epatico raro, invisibile in fase 3, che riscrive il posto in terapia di un farmaco efficace.

Struttura

Struttura 2D del tolcapone (PubChem CID 4659569). Formula C₁₄H₁₁NO₅, PM 273,24 g/mol.

Stesso farmacoforo nitrocatecolico dell’entacapone; la differenza è la maggiore lipofilia, che è precisamente ciò che gli permette di entrare nel SNC — e, secondo l’ipotesi prevalente, anche ciò che gli consente di disaccoppiare la fosforilazione ossidativa mitocondriale negli epatociti.

Farmacodinamica

Catena d’azione: tolcapone → inibisce la COMT in periferia (↑ AUC della levodopa) e nel cervello (↓ degradazione della dopamina striatale) → livelli dopaminergici più alti e più stabili.

flowchart TD
  A["levodopa + inibitore delle decarbossilasi"] --> B["COMT periferica"]
  B --> C["3-O-metildopa (inattiva)"]
  T["tolcapone"] -->|inibizione periferica| B
  B -.-> D["↑ AUC levodopa"]
  D --> E["barriera ematoencefalica"]
  E --> F["dopamina striatale"]
  F --> G["COMT centrale → 3-metossitiramina"]
  T -->|attraversa la BEE:<br/>inibizione anche centrale| G
  G -.-> H["↑ permanenza della dopamina nello striato"]
  H --> I["↓ tempo OFF (fino a ~2 h/die)"]
  T --> J["⚠️ disaccoppiamento mitocondriale epatico"]
  J --> K["⚠️ epatite fulminante (rara, letale)"]

L’inibizione centrale è ciò che lo distingue: l’entacapone si ferma al primo blocco, il tolcapone li fa entrambi.

Farmacocinetica

  • Biodisponibilità orale: ~65%, superiore all’entacapone.
  • Metabolismo: glucuronoconiugazione, più metilazione via COMT e ossidazione (CYP3A4/2A6) a un metabolita amminico implicato nella tossicità.
  • Legame proteico: >99,9%.
  • Emivita: 2-3 h → 3 somministrazioni/die a orario fisso, indipendenti dalle dosi di levodopa.
  • Eliminazione: renale (~60%) e fecale (~40%), come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

100 mg × 3/die (prima dose insieme alla prima levodopa della giornata), eventualmente 200 mg × 3 se necessario. La levodopa va di norma ridotta del ~30% all’avvio. ⚠️ Monitoraggio epatico obbligatorio: ALT/AST prima dell’inizio, poi ogni 2 settimane per il primo anno, ogni 4 settimane per i 6 mesi successivi, poi ogni 8 settimane. Sospensione se ALT/AST > 2× ULN o se compaiono segni di epatopatia. Se dopo 3 settimane non c’è beneficio clinico evidente, il farmaco va sospeso.

Tossicità

  • ⚠️ Epatotossicità: rialzo delle transaminasi nell’1-3%, epatite fulminante rara ma con esito fatale — è il motivo del boxed warning.
  • Da potenziamento dopaminergico: discinesie (frequentissime, fino al 50%), nausea, allucinazioni, disturbi del sonno, ipotensione ortostatica.
  • Propri: diarrea (fino al 16%, spesso tardiva), colorazione gialla-arancione delle urine.
  • ⚠️ Casi di sindrome simil-maligna da neurolettici e rabdomiolisi alla sospensione brusca.

⚠️ Attenzione

  • Controindicazioni: epatopatia o transaminasi elevate; precedente rabdomiolisi non traumatica o ipertermia da farmaci; discinesie severe; feocromocitoma; IMAO non selettivi.
  • Gruppi speciali: da evitare nell’anziano fragile e in chi non può garantire il monitoraggio; sospensione sempre graduale.
  • Interazioni rilevanti: come l’entacapone potenzia i farmaci substrato della COMT (adrenalina, noradrenalina, dobutamina, α-metildopa); ⚠️ inibisce il CYP2C9, quindi può aumentare l’effetto del warfarin (INR da controllare); ammessa la selegilina fino a 10 mg/die.
  • Antidoto: non esiste; l’epatite fulminante non ha trattamento specifico.

Posto in terapia

Seconda linea rigorosa: riservato al paziente con fluttuazioni motorie non controllate dall’entacapone o intollerante a esso, con consenso informato e monitoraggio epatico garantito. In Italia è disponibile (Tasmar) a prescrizione specialistica. Da conoscere soprattutto come termine di paragone: dimostra che maggiore potenza non significa migliore posto in terapia quando il prezzo è una tossicità imprevedibile.

🔗 Compare in

Fonti: PubChem CID 4659569 (struttura, formula, ATC N04BX01); EMA SmPC Tasmar e DailyMed SPL per boxed warning, calendario del monitoraggio epatico, posologia e interazioni; sbobina 33 per l’inquadramento didattico. Consultate il 2026-08-19.

Vista grafico

Link entranti