Nefazodone

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina).

Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. ⚠️ Farmaco ritirato dal commercio in Italia e in Europa: si studia come capostipite e come caso di farmacovigilanza, non come opzione terapeutica. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-19.

Classe: SARI — Serotonin 2-Antagonist / Reuptake Inhibitor · ATC: N06AX06 · Nome commerciale (IT, ritirato): Reseril · PubChem CID 4449

Perché questa molecola

È il capostipite dei SARI — la molecola con cui la nota madre introduce l’idea di “aumentare la serotonina e bloccarle la strada verso i recettori sbagliati” — ma oggi si studia soprattutto per la sua fine.

⚠️ È il caso-scuola dell’epatotossicità idiosincrasica che uccide un farmaco. Dopo l’immissione in commercio (1994) emersero segnalazioni di insufficienza epatica acuta fulminante, con esito in trapianto o morte: un’incidenza stimata attorno a 1 caso ogni 250.000-300.000 pazienti-anno. È un numero minuscolo — e proprio per questo invisibile alla sperimentazione pre-marketing, che su qualche migliaio di pazienti non poteva intercettarlo. Nel 2002 la FDA impose un black box warning; nel 2003-2004 il produttore ritirò volontariamente il farmaco dall’Europa (in Italia il Reseril) e dagli Stati Uniti, dove restano solo generici a distribuzione marginale.

La lezione che il corso ne trae vale oltre la molecola: una reazione di tipo B (idiosincrasica), non prevedibile dal meccanismo e non dose-dipendente, si scopre solo in fase 4 — è l’argomento a favore della farmacovigilanza post-marketing (vedi Farmacovigilanza e reazioni di tipo B).

Il secondo delta, meno drammatico ma clinicamente vistoso quando il farmaco era in uso, è che il nefazodone è un inibitore potentissimo del CYP3A4: le interazioni con statine (rabdomiolisi), triazolam, ciclosporina, carbamazepina erano parte della sua reputazione.

Rispetto al trazodone, che appartiene alla stessa famiglia fenilpiperazinica ed è il SARI sopravvissuto: meno sedazione, meno ipotensione, praticamente nessun priapismo — ma in cambio l’epatotossicità.

Struttura

Struttura 2D del nefazodone (PubChem CID 4449). Formula C₂₅H₃₂ClN₅O₂, PM 470,0 g/mol.

Fenilpiperazina con un anello triazolonico, strutturalmente imparentata con il trazodone ma più ingombra e più lipofila: le catene aggiuntive riducono l’affinità per H1 e α1 (da cui meno sedazione e meno ipotensione) e aumentano la complessità del metabolismo ossidativo. Come il trazodone, libera mCPP come metabolita attivo.

Farmacodinamica

Catena d’azione: nefazodone → blocco potente del 5-HT2A + debole inibizione di SERT e NET → la serotonina aumentata agisce sui recettori 5-HT1 → effetto antidepressivo con sonno migliorato (il blocco 5-HT2A aumenta il sonno a onde lente) e senza disfunzione sessuale.

flowchart TD
  A["nefazodone"] --> B["blocco potente 5-HT2A / 5-HT2C"]
  A --> C["debole blocco SERT (e NET)"]
  C --> D["↑ serotonina sinaptica"]
  B --> E["la serotonina agisce solo sui 5-HT1"]
  D --> E
  E --> F["EFFETTO ANTIDEPRESSIVO"]
  B --> G["↑ sonno a onde lente,<br/>niente disfunzione sessuale"]
  A --> H["⚠️ INIBIZIONE POTENTE DEL CYP3A4"]
  H --> I["⚠️ statine → rabdomiolisi;<br/>triazolam, ciclosporina, carbamazepina"]
  A --> J["⚠️ EPATOTOSSICITÀ IDIOSINCRASICA<br/>~1/250.000-300.000 pazienti-anno"]
  J --> K["insufficienza epatica fulminante<br/>→ black box FDA 2002 → RITIRO"]
  A -->|CYP3A4| L["mCPP (attivo, agonista 5-HT2C)"]

Farmacocinetica

• Biodisponibilità orale: ~20%, con esteso primo passaggio e cinetica non lineare (autoinibizione del proprio metabolismo).
• Metabolismo: epatico, CYP3A4, che il farmaco stesso inibisce; metaboliti attivi idrossinefazodone e mCPP.
• Emivita: 2-4 h (breve) → due somministrazioni al giorno.
• Eliminazione: renale e fecale come metaboliti.

Posologia e monitoraggio

(dato storico, il farmaco non è più in commercio in Italia) — orale, 200 mg/die in due somministrazioni, con titolazione fino a 300-600 mg/die. ⚠️ Monitoraggio richiesto quando era in uso: transaminasi al basale e periodicamente, con sospensione immediata se ALT/AST superavano 3 volte il limite superiore della norma, e istruzione al paziente a segnalare astenia, anoressia, nausea persistente, ittero, urine scure. Il monitoraggio, va detto, non si è dimostrato in grado di prevenire le forme fulminanti — motivo per cui non è bastato a salvare il farmaco.

Tossicità

• ⚠️ Epatotossicità fino all’insufficienza epatica acuta: l’effetto che ne ha determinato il ritiro.
• Sonnolenza, capogiro, secchezza delle fauci, nausea, stipsi.
• Visione offuscata e scotomi/scie visive (effetto piuttosto caratteristico della molecola).
• Ipotensione ortostatica (più lieve che con il trazodone).
• Priapismo: descritto ma molto più raro che con il trazodone.
• Rari: sindrome serotoninergica in associazione, viraggio maniacale.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: epatopatia attiva o transaminasi elevate; pregressa epatotossicità da nefazodone (riesposizione vietata); uso di IMAO; associazione con terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, triazolam, alcune statine (interazioni 3A4 con esiti gravi).
• Interazioni rilevanti: tutto ciò che passa dal CYP3A4 — statine (⚠️ rabdomiolisi), benzodiazepine triazolo (triazolam, alprazolam, midazolam), ciclosporina e tacrolimus, carbamazepina, calcio-antagonisti, alcuni antiaritmici.
• Antidoto: non esiste; il trattamento dell’insufficienza epatica fulminante è di supporto, fino al trapianto.

Posto in terapia

Nessuno, oggi, in Italia e in Europa. Il suo posto è nella storia della classe (è il capostipite citato a lezione) e negli esempi di farmacovigilanza. Il ruolo terapeutico che aveva — antidepressivo che migliora il sonno e non dà disfunzione sessuale — è oggi coperto da trazodone e mirtazapina.

Molecole della classe → vedi Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina)

🔗 Compare in

• Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina) — la nota di classe: è il capostipite dei SARI.
• Farmacovigilanza — esempio di ritiro post-marketing per reazione idiosincrasica rara.

Fonti: PubChem CID 4449 (struttura, formula, ATC N06AX06); FDA black box warning (2002) e DailyMed SPL nefazodone per epatotossicità, controindicazioni e interazioni; documentazione EMA/AIFA sul ritiro europeo (2003-2004); sbobina 28 per il taglio didattico. Consultate il 2026-08-19.