Agonisti Dopaminergici (Parkinson)
Farmaci che attivano direttamente i recettori della dopamina (strategia di sostituzione), senza dipendere dalla sintesi cellulare di dopamina. Storicamente distinti in due gruppi:
- Gruppo 1 — derivati dell’Ergot (alcaloide di origine vegetale): bromocriptina, pergolide, cabergolina.
- Gruppo 2 — non derivati dell’Ergot: ropinirolo, pramipexolo, apomorfina, rotigotina.
Struttura crio-EM del recettore dopaminergico D2 legato alla bromocriptina in complesso con la proteina Gi — PDB 7JVR, “Cryo-EM structure of Bromocriptine-bound dopamine receptor 2 in complex with Gi protein”. È il bersaglio comune di tutta la classe: un GPCR accoppiato a Gi (vedi Recettori della Dopamina).
⚠️ La divisione in due gruppi non è storica ma clinica. Il nucleo ergolinico assomiglia sia alla dopamina sia alla serotonina, e questa seconda somiglianza fa sì che i derivati dell’ergot siano anche agonisti del recettore 5-HT2B dei fibroblasti valvolari cardiaci — con fibrosi valvolare proporzionale a dose e durata. Due studi pubblicati nel 2007 sul New England Journal of Medicine lo quantificarono, il pergolide fu ritirato dal commercio, e da allora le linee guida partono direttamente dai non ergolinici, che per il 5-HT2B non hanno alcuna affinità.
Indicazioni
- In monoterapia o associati a basse dosi di L-DOPA (Levodopa) negli stadi iniziali, quando non serve un farmaco molto potente.
- Negli stadi avanzati, in associazione alla L-DOPA: dare L-DOPA significa sfruttare il meccanismo sintetico della cellula, ma in fase avanzata le cellule danneggiate funzionano male, per cui può servire un meccanismo che agisca direttamente sui recettori. Aiutano anche a ridurre le fluttuazioni on/off.
Vie di somministrazione
Non sempre orali, soprattutto perché nel Parkinson può esserci difficoltà alla deglutizione: esistono formulazioni sottocutanee (apomorfina s.c.) o transdermiche (cerotto).
Rotigotina
Agonista sintetico prevalente dei recettori D3. Non è ancora noto quale recettore dopaminergico sia maggiormente implicato nella patologia: pur funzionando bene, non se ne può dedurre un ruolo prevalente del D3 — è un buon esempio di come l’efficacia di un farmaco non basti a validare l’ipotesi fisiopatologica su cui è stato costruito. È il primo agonista dopaminergico in mono-somministrazione giornaliera (copertura di 24 h), grazie alla formulazione in cerotto transdermico.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Bromocriptina | capostipite ergolinico (1974), agonista D2 | ⚠️ valvulopatia da 5-HT2B; oggi usata soprattutto in endocrinologia (prolattinoma) |
| Pergolide | ergolinico agonista sia D1 sia D2, il più potente del gruppo | ⚠️ ritirato dal commercio nel 2007 per rigurgito valvolare |
| Cabergolina | emivita di 63-109 h, la più lunga della farmacologia dopaminergica | 1 dose/die nel Parkinson, 1-2 alla settimana nell’iperprolattinemia; ⚠️ rischio valvolare |
| Pramipexolo | non ergolinico, preferenziale D3; non metabolizzato | dose guidata solo dalla clearance renale; ⚠️ il maggior segnale della classe per i disturbi del controllo degli impulsi; effetto antidepressivo |
| Ropinirolo | non ergolinico, gemello del pramipexolo ma epatico | ⚠️ metabolizzato dal CYP1A2: la ciprofloxacina raddoppia i livelli, smettere di fumare li fa salire |
| Apomorfina | agonista pieno D1+D2, potente quanto la levodopa | ⚠️ solo sottocutanea; agisce in 5-10 min → unico farmaco di soccorso; richiede premedicazione con Domperidone per il vomito |
| Rotigotina | cerotto transdermico con copertura di 24 h | utilizzabile nella disfagia e a digiuno; ⚠️ rimuovere prima di RM o cardioversione; il calore ne aumenta l’assorbimento |
⚠️ Gli avvertimenti di classe
Valgono per tutti gli agonisti dopaminergici, ergolinici e non, e sono ciò che li distingue dalla levodopa sul piano della sicurezza:
- Disturbi del controllo degli impulsi — gioco d’azzardo patologico, ipersessualità, shopping e alimentazione compulsivi, punding: prevalenza del 13-17% contro il 5-7% della sola levodopa. Il paziente non li riferisce spontaneamente: vanno chiesti, e vanno spiegati ai familiari prima di iniziare.
- Attacchi di sonno improvvisi, anche senza sonnolenza premonitrice: rilevanti per la guida.
- Allucinazioni e confusione, soprattutto nell’anziano con deterioramento cognitivo — nel quale spesso è preferibile rinunciare del tutto agli agonisti.
- Sindrome da sospensione dei dopaminoagonisti se si interrompono bruscamente: ansia, disforia, dolore, craving, non responsivi alla levodopa. La sospensione va sempre graduale.
🔗 Collegamenti
- Strategia Terapeutica del Parkinson — 📋 fa parte di
- L-DOPA (Levodopa) — 🔄 confronto (sostituzione vs replacement)
- Recettori della Dopamina — 🔗 bersaglio