Farmaci Antipsicotici (Antagonisti D2)
I primi farmaci sviluppati sull’ipotesi dopaminergica sono antagonisti dei recettori D2 della dopamina. Non vennero chiamati “anti-schizofrenici” ma antipsicotici, perché inizialmente della malattia si riconoscevano solo le psicosi (sintomi positivi): lo scopo dichiarato era bloccare la psicosi in un soggetto potenzialmente pericoloso per sé e gli altri.
Meccanismo d’azione e selettività per via
Il problema dopaminergico (iperattività) è solo nella via mesolimbica, ma l’antagonista D2, essendo molto lipofilo, viene assorbito, supera la barriera ematoencefalica e blocca i recettori D2 in tutte e 4 le vie dopaminergiche.
- Via mesolimbica (iperattività): il blocco D2 migliora la sintomatologia positiva → effetto terapeutico.
- Via mesocorticale (ipoattività): qui la dopamina è già scarsa (responsabile dei sintomi negativi); il blocco D2 peggiora la sintomatologia negativa — proprio i sintomi più stabili nel tempo.
Effetti collaterali (vie non compromesse dalla malattia)
- Via tuberoinfundibolare: la dopamina inibiva il rilascio di prolattina; bloccando il D2 si toglie il freno → iperprolattinemia, che causa:
- Ginecomastia (nel maschio)
- Amenorrea (nella donna)
- Via nigrostriatale (controllo dei movimenti): il blocco D2 causa:
- Discinesie
- Parkinson iatrogeno (il Morbo di Parkinson è dovuto alla perdita di cellule della sostanza nigra)
Bilancio dei primi antipsicotici
Molto efficaci sulla sintomatologia positiva (blocco D2 nella via mesolimbica), ma:
- non migliorano, anzi peggiorano i sintomi negativi (via mesocorticale);
- causano due importanti effetti collaterali: iperprolattinemia e discinesie, legati al blocco D2 nelle altre due vie non compromesse dalla malattia.
Struttura 2D dell’aloperidolo (PubChem CID 3559). Formula C₂₁H₂₃ClFNO₂, PM 375,9 g/mol: il butirrofenone che rappresenta la prima generazione nella sua forma più pura — antagonista D2 e quasi nient’altro.
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Aloperidolo | il tipico ad alta potenza di riferimento, antagonista D2 quasi puro | EPS massimi; ⚠️ QT lungo per via EV; esiste il decanoato depot ogni 4 settimane |
| Clorpromazina | il primo antipsicotico della storia (1952) e l’unità di misura delle potenze | bassa potenza: molta sedazione e ipotensione, meno EPS; pigmentazione cutanea grigio-bluastra |
| flufenazina | fenotiazina piperazinica ad alta potenza | usata soprattutto come decanoato depot |
| perfenazina | alta potenza, profilo intermedio | il tipico di confronto negli studi contro gli atipici |
| promazina | bassa potenza, molto sedativa | impiegata nell’agitazione, con le cautele del warning sull’anziano con demenza |
| zuclopentixolo | tioxantene; la forma acetato copre 2-3 giorni con una sola iniezione | pensata per l’agitazione acuta senza ripetere le somministrazioni |
| pimozide | difenilbutilpiperidina a lunga emivita | ⚠️ il più aritmogeno della classe: ECG obbligatorio |
Alta potenza o bassa potenza non significa più o meno efficace: significa quanta molecola serve per occupare i D2. Le alta-potenza (aloperidolo, flufenazina) sono “pulite” sul D2 e danno più extrapiramidali; le bassa-potenza (clorpromazina, promazina) bloccano anche H1, α1 e i muscarinici, e danno più sedazione e ipotensione ma meno EPS — perché il blocco muscarinico li maschera dall’interno.
Da questi limiti nascono le generazioni successive, che separano l’effetto antipsicotico dal blocco dopaminergico indiscriminato: vedi Antipsicotici di Seconda e Terza Generazione.
🔗 Collegamenti
- Antipsicotici di Seconda e Terza Generazione — ➡️ come sono stati superati questi limiti
- Dopamina e Ipotesi Dopaminergica — ⬆️ farmaci nati da questa ipotesi
- Vie Dopaminergiche — 🔗 il blocco D2 in tutte le vie spiega effetti terapeutici e collaterali
- Recettori della Dopamina — 🔗 bersaglio: recettore D2
- Sintomi della Schizofrenia — 💊 efficaci sui positivi, peggiorano i negativi