Inibitori del Recettore P2Y12 (per ADP)

Antiaggreganti che bloccano il recettore P2Y12 per l’ADP. Il blocco del recettore impedisce l’inibizione dell’adenilato ciclasi mediata dall’ADP, contrastando l’attivazione piastrinica.

Inibitori indiretti (tienopiridine)

Clopidogrel, ticlopidina, prasugrel. Inibiscono l’aggregazione in modo concentrazione-dipendente; l’effetto persiste per la durata media della vita delle piastrine.

• Sono profarmaci che necessitano di conversione epatica; il metabolita è un inibitore irreversibile del P2Y12.
• I livelli del metabolita attivo del clopidogrel sono molto variabili per polimorfismi genetici degli enzimi epatici e per interazioni che inducono/attivano certi citocromi (in particolare con gli inibitori di pompa protonica).

Reazioni avverse (legate ad alterazioni della crasi ematica):

• Neutropenia.
• Porpora trombotica trombocitopenica (sindrome di Moschowitz): trombocitopenia, anemia emolitica microangiopatica, alterazioni neurologiche, insufficienza renale progressiva e febbre. Ereditaria o acquisita (spesso da farmaci); il meccanismo di fondo è il deficit di ADAMTS13, la proteasi che taglia i multimeri giganti del fattore di von Willebrand. Va riconosciuta perché può essere letale: attenzione al rapido calo piastrinico, emolisi visibile allo striscio (detriti eritrocitari), urine rosse, segni neurologici.
• Sanguinamento (sempre presente).

⚠️ Queste reazioni sono descritte come “di classe”, ma la loro frequenza è enormemente maggiore con la ticlopidina — è per questo che è stata abbandonata pur essendo efficace. Chi ha sviluppato PTT da ticlopidina non deve ricevere clopidogrel né prasugrel: la cross-reattività è di classe.

Inibitori diretti

Legano il bersaglio senza attivazione metabolica:

• Ticagrelor: antagonista selettivo, si lega in modo non competitivo a un sito diverso da quello dell’ADP. Somministrabile per OS.
• Cangrelor: analogo dell’ATP, lega in modo competitivo e reversibile. EV, emivita 3–9 minuti, recupero della funzione piastrinica in ~2 ore dalla fine dell’infusione.
• Elinogrel: antagonista reversibile, somministrabile sia per via orale sia per infusione EV.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Ticlopidina	il capostipite delle tienopiridine	abbandonata per tossicità ematologica: neutropenia ~2,4 %, PTT ~1:1600–5000. Richiedeva emocromo ogni 2 settimane per 3 mesi
Clopidogrel	la tienopiridina di riferimento, monosomministrazione	profarmaco a due passaggi citocromiali → variabilità da polimorfismi del CYP2C19 e interazione con gli inibitori di pompa
Prasugrel	attivazione a un solo passaggio: le esterasi lo attivano invece di deviarlo	effetto più rapido e costante, polimorfismi ininfluenti, nessuna interazione con gli IPP. ⚠️ controindicato dopo ictus o TIA; dose ridotta se età ≥ 75 o peso < 60 kg
Ticagrelor	diretto, reversibile, non competitivo (sito allosterico)	inibisce anche il trasportatore ENT1 → ↑ adenosina → dispnea nel 14 % e bradiaritmie. ⚠️ l’aspirina associata non deve superare i 100 mg/die
Cangrelor	l’unico endovenoso, analogo dell’ATP	emivita 3–9 minuti, funzione piastrinica normale in 60 min: il P2Y12 del paziente intubato o da operare domani. ⚠️ non dare tienopiridine durante l’infusione (occupa il loro sito)
Elinogrel	antagonista reversibile disponibile sia per OS sia EV	fermato in fase di sviluppo: non è mai arrivato in commercio

Un settimo farmaco, il dipiridamolo, agisce sulla stessa piastrina ma per un’altra via — vedi Antiaggreganti - Vie Minori (TXA2, Prostacicline, cAMP).

🔗 Collegamenti

• Antiaggreganti Piastrinici — 📋 sottoclasse (recettore P2Y12 per ADP)
• Citocromi P450 — 🔗 il clopidogrel dipende dal metabolismo citocromiale (variabilità, interazioni con IPP)