Vie di Trasduzione e Secondi Messaggeri dei GPCR

A valle dell’attivazione di un recettore accoppiato a proteine G, la subunità α attiva diversi sistemi effettori che generano secondi messaggeri. Regola generale della trasduzione del segnale: in una cellula contrattile l’aumento di Ca²⁺ intracellulare produce contrazione (il Ca fa interagire actina e miosina); in una cellula secernente (endocrina, neuronale, esocrina) il Ca²⁺ serve per la secrezione.

Via dell’adenilato ciclasi (Gs / Gi → cAMP → PKA)

La Gs stimola l’adenilato ciclasi, che produce AMP ciclico (cAMP). Il cAMP attiva la proteinchinasi A (PKA): un pentamero con 2 subunità regolatorie e 2 catalitiche. Quando il cAMP lega le subunità regolatorie, queste cambiano conformazione e liberano le subunità catalitiche, che fosforilano i loro substrati.

Esempio — recettore β2 adrenergico e broncodilatazione: sulla muscolatura liscia bronchiale i recettori β2, attivati dall’adrenalina circolante, mediano il rilasciamento (broncodilatazione), utile per ventilare durante l’attività fisica. Il meccanismo è sfruttato nel trattamento dell’asma con i β2-agonisti come il salbutamolo, che mima l’adrenalina: l’aumento di cAMP attiva la PKA, che fosforila i substrati responsabili del rilasciamento bronchiale.

La Gi esercita il controllo negativo sull’adenilato ciclasi (può inoltre inibire il canale del Ca²⁺ o attivare quello del K⁺).

Via della fosfolipasi C (Gq → PLC → IP3 + DAG)

La fosfolipasi C (PLC), attivata dalla Gq, scinde il fosfolipide di membrana PIP2 in due molecole:

• IP3 (idrosolubile): si lega a un suo recettore-canale sul reticolo endoplasmatico (strutturalmente diverso dai canali di membrana) e lo apre → il Ca²⁺ del reticolo, per gradiente, raggiunge il citoplasma.
• DAG (diacilglicerolo) (liposolubile, resta in membrana): attiva la PKC, che fosforila substrati come recettori, canali e trasportatori. La PKC è un importante regolatore della desensitizzazione recettoriale.

Esempio — broncocostrizione colinergica: i recettori muscarinici M1 e M3 sono accoppiati alla PLC; quando il parasimpatico libera acetilcolina sul muscolo bronchiale, l’aumento di Ca²⁺ intracellulare ne causa la contrazione.

Omeostasi del calcio nel reticolo

Il Ca²⁺ del reticolo è ripristinato da pompe Ca²⁺-ATPasiche (sul reticolo e sulla membrana plasmatica; quelle di membrana lo pompano fuori, spegnendo il segnale; nel cuore quelle del reticolo sarcoplasmico lo recuperano). La concentrazione intra-reticolare è talmente alta da essere soprassatura: non precipita grazie alle calsequestrine, proteine che legano molto Ca²⁺ ad alta capacità ma bassa affinità, rilasciandolo facilmente.

Effetto delle subunità βγ

Non tutto passa dalla subunità α: nel recettore muscarinico M2 del miocardio sono le subunità βγ ad aprire i canali del K⁺. L’uscita di K⁺ fa perdere cariche positive → la cellula si iperpolarizza e diventa elettricamente stabile (rilasciamento).

Fosfodiesterasi

Le fosfodiesterasi (PDE) deciclizzano cAMP e cGMP, spegnendo il segnale; esistono 12 isoforme diverse. Alcune sono cAMP-dipendenti (si attivano quando il cAMP sale). Sono bersaglio di numerosi farmaci: aumentare cAMP/cGMP inibendone la deciclizzazione è una strategia di grande importanza in farmacologia.

🔗 Collegamenti

• Recettori Accoppiati a Proteine G — ⬆️ a monte
• Cascata delle MAP-chinasi (RAS-RAF-MEK-ERK) — 🔄 altra via di trasduzione (recettori enzimatici)
• Via PLCγ e PI3K nei Recettori Tirosin-Chinasici — 🔗 stessa PLC, attivata però da recettori tirosin-chinasici
• Desensibilizzazione e Downregulation Recettoriale — ⬇️ ruolo della PKC