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Recettori Serotoninergici e Razionale dei Bloccanti Recettoriali

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Recettori Serotoninergici e Razionale dei Bloccanti Recettoriali

Il sistema serotoninergico è estremamente complesso: la serotonina agisce su circa 17 recettori post-sinaptici, coinvolti in funzioni diversissime. Quando un SSRI aumenta la serotonina, questa raggiunge indistintamente tutti i suoi recettori. Si è però scoperto che l’effetto terapeutico passa solo per alcuni recettori, mentre il legame con altri è responsabile degli effetti collaterali.

Recettori e loro effetti

A parte il 5-HT3, che è l’unico recettore canale della serotonina, tutti gli altri sono accoppiati a proteine G di vario tipo.

  • 5-HT1A (soprattutto centrale) — media l’effetto terapeutico. La ricerca punta a sviluppare agonisti diretti di questo recettore: se l’effetto terapeutico dipende da esso, è più razionale agire selettivamente qui che aumentare la serotonina in generale. È la strada del vilazodone (agonista parziale 5-HT1A) e, in parte, della vortioxetina.
  • 5-HT2 — la sua iperattivazione causa agitazione, ansia, disturbi del sonno, disturbi della sfera sessuale, perdita dell’appetito: sono i principali effetti collaterali degli SSRI. Bloccarlo è ciò che rende mirtazapina e trazodone privi di disfunzione sessuale e capaci di migliorare il sonno.
  • 5-HT3 (recettore canale) — la sua stimolazione causa nausea, disturbi gastrointestinali e cefalea. Anche qui il blocco è sfruttato dalla mirtazapina (che infatti non dà nausea) ed è la ragione d’essere degli antiemetici setroni (vedi Serotonina e Recettore 5-HT3 nell’Emesi).
  • Degli altri numerosi recettori l’effetto è in gran parte ancora ignoto (il 5-HT7, antagonizzato dalla vortioxetina, è oggetto di studio per la funzione cognitiva: vedi Antidepressivi Multimodali (Vortioxetina, Vilazodone)). Il 5-HT2C è invece il bersaglio dell’agomelatina, che bloccandolo disinibisce le vie noradrenergiche e dopaminergiche.

Il razionale dei bloccanti recettoriali

Da qui l’idea di un farmaco che da un lato aumenti le monoammine (come vuole l’ipotesi monoaminergica) e dall’altro blocchi i recettori responsabili degli effetti collaterali (5-HT2, 5-HT3), indirizzando la serotonina verso i recettori utili. È il principio dei Bloccanti Recettoriali Antidepressivi (SARI, NASSA, Agomelatina). Gli effetti collaterali evitati non sono gravissimi, ma poiché il trattamento è lungo e riguarda anche pazienti giovani, ridurli è importante.

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