Antistaminici Anti-H1 di Seconda Generazione

Antagonisti H1 non sedativi, perché non attraversano la barriera ematoencefalica. Per lo stesso motivo non sono indicati per la cinetosi, che richiede un farmaco a penetrazione centrale. Principali: terfenadina, loratadina, cetirizina.

Sono indicati nelle condizioni allergiche: asma, riniti, dermatiti, congiuntiviti e allergie alimentari.

Caratteristiche

• Alta selettività, specificità e affinità per il recettore H1 (lega il bersaglio con quota libera minima).
• Effetto prolungato grazie all’alta affinità.
• Non penetrano la barriera ematoencefalica.
• Non bloccano altri recettori → privi degli effetti indesiderati antimuscarinici/serotoninergici della prima generazione.
• Lunga durata d’azione → mono-somministrazione giornaliera.
• Non producono tachifilassi.
• Efficacia che persiste per circa una settimana dopo l’interruzione.

Metabolismo (CYP3A4) e passaggio alla terza generazione

Vengono metabolizzati abbondantemente dal CYP3A4, producendo metaboliti attivi più potenti del farmaco di origine. Questa è proprio la caratteristica che ha portato alla terza generazione, costituita da quei metaboliti attivi terminali.

La dipendenza dal CYP3A4 comporta che l’attività possa variare con la capacità metabolica del soggetto, dare interferenze con altri farmaci e fluttuare con la funzione epatica. Fa eccezione la cetirizina, che è già un acido carbossilico — cioè già un prodotto terminale — e per questo non dipende dai citocromi: la sua vulnerabilità è il rene, non il fegato.

Reazioni avverse

Limitate, data l’alta selettività. In rari pazienti si è osservata cardiotossicità con fenomeni aritmici e allungamento del QT per interferenza con i canali ionici — fenomeno assente nella terza generazione, che risulta quindi più sicura.

Il caso concreto dietro questa frase è la terfenadina, ritirata dal commercio nel 1997–98: la molecola-madre blocca il canale hERG, ma normalmente non circola perché il CYP3A4 la converte quasi interamente in fexofenadina. Bastava però un inibitore potente del CYP3A4 — eritromicina, claritromicina, itraconazolo, perfino il succo di pompelmo — perché si accumulasse e desse torsione di punta in pazienti giovani trattati per una rinite. La cardiotossicità non era dunque un effetto di classe ma il difetto di una singola struttura: loratadina e cetirizina, con gli stessi inibitori, aumentano di concentrazione senza alcuna conseguenza sull’ECG.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Terfenadina	il caso di farmacovigilanza della classe	⚠️ ritirata: blocco di hERG → torsione di punta con gli inibitori del CYP3A4. Il suo metabolita Fexofenadina l’ha sostituita
Loratadina	la non-sedativa di riferimento, da banco	metabolizzata da CYP3A4 con CYP2D6 di riserva; genera Desloratadina, ~10 volte più affine
Cetirizina	non dipende dal CYP3A4: è già un acido carbossilico	è il metabolita dell’Idrossizina; eliminazione renale immodificata → dose da ridurre nel nefropatico. La più sedativa fra le non-sedative

⚠️ Indicazioni del docente

Questi farmaci non sono profarmaci: sono già attivi di per sé, ma il loro metabolita terminale è ancora più attivo. All’effetto finale contribuiscono sia il farmaco sia il metabolita.

🔗 Collegamenti

• Recettori dell’Istamina (H1-H4) — 🔗 bersaglio (antagonisti H1)
• Antistaminici Anti-H1 di Prima Generazione — 🔄 confronto (sedativi, non selettivi)
• Antistaminici Anti-H1 di Terza Generazione — ➡️ evoluzione (sono i loro metaboliti attivi)
• Citocromi P450 — 🔗 metabolismo CYP3A4
• Interazioni Farmacologiche da Induzione e Inibizione Enzimatica — 🔗 interferenze sul CYP3A4