Ritonavir

Scheda-farmaco — inibitore della proteasi della classe Terapia Antiretrovirale (HIV) che

oggi non si usa più come antivirale, ma come potenziatore farmacocinetico. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: PI — inibitore della proteasi di HIV, impiegato come booster farmacocinetico · ATC: J05AE03 · Nomi commerciali (IT): Norvir; in associazione Kaletra, Paxlovid · PubChem CID 392622

Perché questa molecola

È il caso più singolare di tutta la farmacologia antivirale: un farmaco che si prescrive per la sua interazione, non per il suo effetto.

Nato come inibitore della proteasi a dose piena (600 mg × 2), il ritonavir si rivelò troppo mal tollerato per essere usato così. Ma nel frattempo si era osservato che è un inibitore potentissimo del CYP3A4 — l’enzima che demolisce quasi tutti gli altri PI — e anche della glicoproteina-P. A 100 mg, una dose che non ha alcuna attività antivirale rilevante, blocca il metabolismo del farmaco che lo accompagna e ne moltiplica l’esposizione: il Saquinavir passa da una biodisponibilità del 4% a livelli terapeutici, il Darunavir da 37% a 82%.

Quel «/r» che si vede negli schemi antiretrovirali (darunavir/r, lopinavir/r) è il ritonavir a dose di booster. È l’esempio principe del sistema: un’interazione farmacocinetica sfruttata di proposito come strategia terapeutica anziché subita come effetto avverso.

La stessa logica è tornata in prima pagina con il Paxlovid, in cui il ritonavir non protegge un antiretrovirale ma il Nirmatrelvir contro il SARS-CoV-2.

Struttura

Struttura 2D del ritonavir (PubChem CID 392622). Formula C₃₇H₄₈N₆O₅S₂, PM 720,9 g/mol.

Molecola peptidomimetica grande, con due anelli tiazolici: è proprio il tiazolo a coordinare il ferro dell’eme del CYP3A4, spiegando l’inibizione così potente e prolungata.

Farmacodinamica

Ha due azioni distinte, e nella pratica clinica conta solo la seconda.

1. Azione antivirale (a dose piena, oggi abbandonata): inibisce la proteasi aspartica di HIV → virioni immaturi.

2. Azione di booster (a 100 mg, l’uso reale): inibisce CYP3A4 (intestinale ed epatico) e glicoproteina-P → il farmaco associato non viene metabolizzato né espulso → AUC ed emivita aumentano di molte volte.

flowchart TD
  A["ritonavir 100 mg (dose booster)"] --> B["inibizione potente di CYP3A4"]
  A --> C["inibizione della glicoproteina-P"]
  B --> D["il farmaco associato non viene metabolizzato"]
  C --> E["il farmaco associato non viene espulso dall'enterocita"]
  D --> F["AUC ed emivita moltiplicate"]
  E --> F
  F --> G["darunavir, lopinavir, nirmatrelvir<br/>raggiungono livelli terapeutici"]
  B -.->|effetto NON selettivo| H["⚠️ salgono anche statine, sedativi,<br/>antiaritmici, corticosteroidi inalatori"]
  A -.->|dose piena 600 mg x2: abbandonata| I["intolleranza gastrointestinale e dislipidemia gravi"]

⚠️ Il punto da capire è che l’inibizione non è selettiva: il CYP3A4 metabolizza circa metà dei farmaci in commercio, quindi il booster fa salire tutto ciò che passa da lì. È il beneficio e il pericolo nella stessa azione.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: buona; le compresse si assumono con il cibo (migliora tollerabilità e assorbimento).
• Legame proteico: ~98–99%.
• Metabolismo: CYP3A4 e CYP2D6; è inibitore potente del CYP3A4 e del CYP2D6, ma induttore di CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e delle glucuroniltransferasi — un profilo misto che rende le interazioni difficili da prevedere a intuito.
• Emivita: 3–5 h, ma l’inibizione enzimatica dura molto più a lungo del farmaco, perché il CYP3A4 va risintetizzato: l’effetto booster persiste giorni dopo la sospensione.
• Eliminazione: prevalentemente fecale.

Posologia e monitoraggio

100 mg una o due volte al giorno come booster, con il cibo, contestualmente al farmaco potenziato. La dose piena antivirale (600 mg × 2) non si usa più. Nessun aggiustamento renale; controindicato nell’epatopatia grave. Da controllare: transaminasi, profilo lipidico, glicemia.

💊 Il cobicistat è l’alternativa moderna: stessa inibizione del CYP3A4, nessuna attività antivirale, tollerabilità migliore. Ha sostituito il ritonavir in gran parte delle monocompresse.

Tossicità

Alla dose di booster è discreta; alla dose piena era proibitiva:

• Disturbi gastrointestinali — nausea, vomito, diarrea, dolore addominale.
• Parestesie periorali e periferiche, caratteristiche della molecola.
• Dislipidemia marcata (ipertrigliceridemia soprattutto), insulino-resistenza, lipodistrofia.
• Rialzo delle transaminasi; epatite, soprattutto nei co-infetti.
• Alterazioni del gusto.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: insufficienza epatica scompensata; co-somministrazione con farmaci CYP3A4-dipendenti a stretto indice terapeutico.
• ⚠️ È il farmaco con la lista di interazioni più lunga e più pericolosa della materia. Le associazioni controindicate più importanti:
  • simvastatina e lovastatina → rabdomiolisi (usare pravastatina o rosuvastatina a dose ridotta);
  • midazolam e triazolam orali → sedazione profonda e prolungata;
  • alcaloidi dell’ergot → ischemia periferica;
  • amiodarone, flecainide, chinidina → aritmie;
  • fluticasone e budesonide inalatori o nasali → sindrome di Cushing iatrogena con soppressione surrenalica, un effetto che sorprende perché arriva da un farmaco «solo inalatorio»;
  • sildenafil per l’ipertensione polmonare, colchicina nel nefropatico;
  • rifampicina ed erba di San Giovanni → in senso opposto, azzerano il booster. Ogni nuova prescrizione in un paziente in ritonavir va verificata su un database di interazioni: qui la regola non è mnemonica, è procedurale.
• Gruppi speciali: utilizzabile in gravidanza come booster; approvato in pediatria; nessun aggiustamento renale.

Posto in terapia

• Booster degli inibitori delle proteasi (darunavir/r, lopinavir/r) nella terapia anti-HIV, dove è progressivamente sostituito dal cobicistat;
• componente del Paxlovid (Nirmatrelvir/ritonavir) contro il COVID-19 — dove è anche la fonte di tutte le controindicazioni del prodotto, non essendo il nirmatrelvir a interagire.

In commercio in Italia.

🔗 Compare in

• Terapia Antiretrovirale (HIV) — il potenziatore farmacocinetico degli inibitori della proteasi.

Fonti: PubChem CID 392622 (struttura, formula, ATC J05AE03); EMA SmPC Norvir e DailyMed SPL ritonavir per posologia da booster, profilo di inibizione enzimatica e interazioni controindicate; EMA SmPC Paxlovid per l’associazione con nirmatrelvir; DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV per il posto in terapia. Consultate il 2026-08-14.