Saquinavir

Scheda-farmaco — singola molecola della classe Terapia Antiretrovirale (HIV), dove è

citata come inibitore della proteasi virale. Il meccanismo di classe sta nella nota madre: qui trovi ciò che distingue questa molecola. Dati da fonti autorevoli, aggiornati al 2026-08-14.

Classe: PI — inibitore della proteasi di HIV (peptidomimetico) · ATC: J05AE01 · Nomi commerciali: Invirase · PubChem CID 441243

Perché questa molecola

È il capostipite degli inibitori delle proteasi, approvato nel dicembre 1995, e il farmaco che ha letteralmente fatto nascere la HAART: fu l’aggiunta di una terza classe agli NRTI a trasformare l’HIV da malattia mortale a infezione cronica controllabile. Il suo valore oggi è storico e didattico più che clinico.

Didatticamente insegna due cose. La prima è cosa significa peptidomimetico: la molecola imita il legame peptidico che la proteasi virale deve tagliare, ma con un legame non idrolizzabile — l’enzima lo afferra e non riesce a scinderlo, restando bloccato.

La seconda è il concetto di booster farmacocinetico. Il saquinavir ha una biodisponibilità orale disastrosa (~4%) perché il CYP3A4 intestinale ed epatico e la glicoproteina-P lo demoliscono prima che arrivi in circolo. La soluzione non è stata cambiare la molecola ma affiancarle un inibitore del CYP3A4, il Ritonavir, a dosi troppo basse per avere attività antivirale propria: un farmaco usato solo per proteggerne un altro. È il primo esempio di boosting, oggi regola generale della classe.

Struttura

Struttura 2D del saquinavir (PubChem CID 441243). Formula C₃₈H₅₀N₆O₅, PM 670,8 g/mol.

Molecola grande e ingombrante, costruita attorno a un nucleo idrossietilamminico — l’isostere che sostituisce il legame peptidico scindibile — con un gruppo decaidroisochinolinico. Le dimensioni spiegano insieme la potenza sull’enzima e la pessima farmacocinetica.

Farmacodinamica

Catena d’azione: saquinavir → si lega al sito attivo della proteasi aspartica di HIV → la poliproteina Gag-Pol non viene clivata → i virioni prodotti restano immaturi e non infettanti.

flowchart TD
  A["saquinavir (peptidomimetico)"] --> B["sito attivo della proteasi aspartica di HIV"]
  B --> C["legame isosterico NON idrolizzabile"]
  C --> D["poliproteina Gag-Pol non clivata"]
  D --> E["VIRIONI IMMATURI, non infettanti"]
  A -.->|substrato di CYP3A4 e glicoproteina-P| F["biodisponibilità ~4%"]
  G["ritonavir a basse dosi"] -->|inibisce CYP3A4 e P-gp| F
  F --> H["BOOSTING: esposizione utile"]

Il bersaglio è a valle rispetto ai terminatori di catena: gli NRTI impediscono che il genoma virale venga copiato, i PI lasciano che il virione si formi ma lo rendono inservibile.

Farmacocinetica

• Biodisponibilità: ~4% senza booster — il dato che definisce la molecola. Migliora con i pasti grassi e, soprattutto, con il ritonavir.
• Profarmaco: no.
• Legame proteico: ~98%.
• Metabolismo: CYP3A4, con imponente effetto di primo passaggio; è anche substrato della glicoproteina-P.
• Emivita: ~7–12 h con il boosting → due somministrazioni al giorno.
• Eliminazione: prevalentemente fecale.
• Penetrazione nel SNC scarsa (molecola grande, legata alle proteine ed espulsa dalla P-gp).

Posologia e monitoraggio

1000 mg × 2/die sempre in associazione a ritonavir 100 mg × 2/die, con il cibo. Il saquinavir non boosterato non va mai usato.

📈 ECG obbligatorio al basale e monitoraggio successivo: è il punto critico di questo farmaco. Controllare inoltre transaminasi, glicemia e profilo lipidico.

Tossicità

• Allungamento di QT e PR — dose-dipendente, documentato in studi dedicati, con rischio di torsione di punta: è la tossicità che ha di fatto messo fuori gioco la molecola.
• Disturbi gastrointestinali (diarrea, nausea, dolore addominale), i più frequenti.
• Effetti metabolici di classe: lipodistrofia, dislipidemia, insulino-resistenza e diabete.
• Rialzo delle transaminasi.

⚠️ Attenzione

• Controindicazioni: QT lungo congenito o acquisito, disturbi di conduzione, bradicardia, ipokaliemia non corretta; insufficienza epatica grave; uso senza ritonavir.
• ⚠️ Il carico di interazioni è la vera insidia della classe: essendo substrato del CYP3A4 e usato con un potente inibitore dello stesso enzima, il regime saquinavir/ritonavir fa salire le concentrazioni di moltissimi altri farmaci. Sono controindicati simvastatina e lovastatina (rabdomiolisi), midazolam e triazolam orali, ergotamina, rifampicina, e gli antiaritmici di classe IA/III. L’erba di San Giovanni ne azzera l’efficacia.
• Gruppi speciali: cautela in gravidanza (esistono PI preferiti); non raccomandato sotto i 2 anni; nessun aggiustamento renale; controindicato nell’epatopatia grave.

Resistenza

Richiede l’accumulo progressivo di più mutazioni della proteasi (G48V e L90M le principali), con sostituzioni compensatorie che ne recuperano la funzione: la barriera genetica dei PI è alta, ed è il loro vantaggio strutturale rispetto agli NNRTI, dove basta K103N. Il rovescio è che una volta selezionate, le mutazioni danno ampia resistenza crociata dentro la classe — ed è il problema che il Darunavir è stato disegnato per superare.

Posto in terapia

Obsoleto. Superato dai PI di seconda generazione, molto meglio tollerati e con barriera genetica ancora più alta (Darunavir su tutti); il rischio di prolungamento del QT e il carico di interazioni lo rendono oggi ingiustificato. Resta il farmaco da conoscere come capostipite della classe e primo esempio di potenziamento farmacocinetico.

🔗 Compare in

• Terapia Antiretrovirale (HIV) — citato come inibitore peptidomimetico della proteasi virale.

Fonti: PubChem CID 441243 (struttura, formula, ATC J05AE01); EMA SmPC Invirase e DailyMed SPL saquinavir per posologia con boosting, avvertenza sul QT e interazioni; DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV per il posto in terapia e il profilo di resistenza. Consultate il 2026-08-14.